Study Oversight
A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak és a Jó klinikai gyakorlat irányelveknek megfelelően végezték és követték nyomon, és a jegyzőkönyvben14 szereplő protokoll és statisztikai elemzési terv hűségével számolnak be, amely a cikk teljes szövegével együtt elérhető a NEJM.org oldalon. Az Új-Zélandi Egészségügyi Kutatási Tanács finanszírozta a vizsgálatot, beleértve a Quitline költségtérítését, amelyet a résztvevők toborzására szerződtettek. A Cytisine-t a gyártó, a Sopharma ingyenesen biztosította. A kutatási tanács, a Sopharma és az Extab Corporation nem játszott szerepet a vizsgálat tervezésében, az adatok gyűjtésében, elemzésében vagy értelmezésében, illetve a publikálásra szánt jelentés megírásában. A vizsgálati tervet az új-zélandi több régiót átfogó etikai bizottság és a terápiás vizsgálatok állandó bizottsága hagyta jóvá. Minden résztvevő szóbeli beleegyezését adta. Minden szerző részt vett a vizsgálat megtervezésében és lebonyolításában, valamint a kézirat megírásában. Az első és a második szerző felügyelte a vizsgálat lefolytatását, a hetedik szerző végezte az összes statisztikai elemzést, és az első szerző felügyelte a kézirat megírását.
Résztvevők
Ez a párhuzamos csoportos, randomizált, kontrollált, nem alsóbbrendűségi vizsgálat Új-Zélandon zajlott.14 Az első randomizálásra 2011. március 29-én került sor, és az utolsó utánkövetésre 2013. február 4-én került sor. A dohányosokat az új-zélandi nemzeti leszoktatóvonalon keresztül toborozták. A vizsgálatba való bekerüléshez a résztvevőknek legalább 18 évesnek, naponta dohányzónak és a leszokásra motiváltnak kellett lenniük. A potenciális résztvevőket kizárták, ha terhesek vagy szoptattak, ha dohányzásról leszoktató gyógyszert szedtek, ha más leszokási programban vagy vizsgálatban vettek részt, ha önbevallásuk szerint feokromocitómájuk volt, ha a szisztolés vérnyomásuk 150 mm Hg feletti, a diasztolés vérnyomásuk 100 mm Hg feletti vagy mindkettő, ha skizofréniában szenvedtek, vagy ha a vizsgálatba való jelentkezést megelőző 2 hétben önbevallásuk szerint kardiovaszkuláris eseményük volt.
Randomizálás
A leszokási vonalat felhívó jogosult résztvevőket számítógép segítségével véletlenszerűen, 1:1 arányban nikotinpótló terápiához vagy citizinhez osztották. A randomizálást a nem, az etnikai hovatartozás (maori, csendes-óceáni szigetlakó vagy nem maori és nem csendes-óceáni szigetlakó), valamint a cigarettafüggőség, amelyet a Fagerström-féle cigarettafüggőségi teszt segítségével határoztak meg, amelyben a dohányosokat két csoport egyikébe sorolták: az 5 vagy annál alacsonyabb pontszámmal rendelkezők, ami alacsonyabb függőséget jelzett, és az 5-nél magasabb pontszámmal rendelkezők, ami nagyobb függőséget jelzett.15,16 A résztvevők és az eredményadatokat gyűjtő kutatók tisztában voltak a kezelés elosztásával.
Eljárások
Minden résztvevőnek alacsony intenzitású telefonos viselkedési támogatást kínáltak (átlagosan három, egyenként 10-15 perces hívást a Quitline tanácsadóitól 8 héten keresztül). A nikotinpótló terápiára kijelölt résztvevők a Quitline-tól nikotintapaszokra (7 mg, 14 mg vagy 21 mg dózisban) és rágógumikra (2 mg vagy 4 mg) vagy lúgokra (1 mg vagy 2 mg), illetve rágógumikra és lúgokra egyaránt beváltható utalványokat kaptak a közösségi gyógyszertárakban, amelyek 8 hetes adagja 3 új-zélandi dollárba került (ez 2 eurónak, illetve körülbelül 2,50 dollárnak felel meg amerikai dollárban). A nikotinpótló terápia típusát és erősségét a Quitline tanácsadói határozták meg a dohányzásról való leszokásra vonatkozó nemzeti irányelvekkel17 és a résztvevők preferenciáival összhangban. A citizin csoport 25 napos tablettás kúrát kapott futárszolgálattal, és arra kérték őket, hogy a kezelés első 4 napja alatt saját tempójukban csökkentsék a dohányzást, hogy az 5. napon (azaz a “leszokás napján”) már egyáltalán ne dohányozzanak. A résztvevők a gyártó által ajánlott adagolási sémát követték: 1-3. napokon egy tabletta 2 óránként az ébrenléti napon keresztül (legfeljebb hat tabletta naponta); 4-12. napokon egy tabletta 2,5 óránként (legfeljebb öt tabletta naponta); 13-16. napokon egy tabletta 3 óránként (legfeljebb négy tabletta naponta); 17-20. napokon egy tabletta 4-5 óránként (három tabletta naponta); és 21-25. napokon egy tabletta 6 óránként (két tabletta naponta). A citizin csoport résztvevői megkapták a nikotinpótló terápiára vonatkozó utalványokat is, amelyeket a nikotinpótló terápiás csoport résztvevőinek küldtek. Arra kérték őket, hogy 25 napig szedjék a citizin tablettákat. Ha ez idő alatt nem hagyták abba a dohányzást, vagy ha ezután folyamatos támogatásra volt szükségük a dohányzásról való leszokáshoz, akkor be kellett váltaniuk a nikotinpótló terápiára szóló utalványokat.
A kezdéskor adatokat gyűjtöttek a demográfiai adatokról, a dohányzási előzményekről, a kísérő gyógyszerekről, a dohányzásról való leszokás motivációjáról (az 1 pont nagyon alacsony motivációt, az 5 pont pedig nagyon magas motivációt jelzett), az elvonási tünetekről és a dohányzás iránti késztetésről (mindkettőt a Mood and Physical Symptoms Scale skálával értékelték, a tüneteket 1-5-ig terjedő skálán értékelve, ahol az 1 azt jelentette, hogy nincs, az 5 pedig a legsúlyosabb, és a dohányzás iránti késztetést 0-tól 10-ig terjedő skálán értékelték, a magasabb pontszámok a dohányzás iránti késztetés nagyobb erősségét és a késztetés hosszabb időtartamát jelzik),18 alkoholfogyasztás (az alkoholfogyasztási zavarok azonosítási tesztjével értékelték, 0-tól 12-ig terjedő skálán, a magasabb pontszámok az alkoholfüggőség nagyobb kockázatát jelzik),19 és a dohányzással való elégedettség (a módosított Cigarette Evaluation Questionnaire-vel értékelték, amely 12 alskálát tartalmazott; minden egyes alskálán az 1-es pontszám azt jelezte, hogy egyáltalán nem elégedett, a 7-es pontszám pedig azt, hogy rendkívül elégedett).20
Az elsődleges végeredmény a dohányzástól való folyamatos absztinencia volt (önbevallás szerinti absztinencia a leszokás napja óta, összesen öt vagy annál kevesebb cigaretta elszívásának figyelembevételével,21 beleértve az előző 7 napot is) 1 hónappal a leszokás napja után. Az 1 hét múlva, valamint a leszokás napját követő 1, 2 és 6 hónap múlva vizsgált másodlagos kimenetelek a következők voltak: a kezelésnek való megfelelés (a bevett citizin tabletták teljes száma vagy az alkalmazott nikotinpótló terápia típusa, erőssége és mennyisége); alkoholfogyasztás19; a leszokás motivációja; a dohányelvonás tünetei; és a dohányzásra való késztetés erőssége és időtartama18; az absztinencia 7 napos pontprevalenciája (az előző 7 napban egyetlen szál cigarettát sem szívtak el)21; a folyamatos absztinencia; a dohányzással való elégedettség20; a kísérő gyógyszerek; és ha még mindig dohányoztak, a napi dohányzáshoz való visszatérés időpontja és a naponta elszívott cigaretták száma. A saját maguk által jelentett nemkívánatos eseményeket minden egyes nyomonkövetési híváskor rögzítették, a Betegségek és kapcsolódó egészségügyi problémák nemzetközi statisztikai osztályozása, tizedik revízió, ausztrál módosítás szerint kódolták, és egy orvos nem súlyosnak vagy súlyosnak (halál, életveszély, kórházi kezelés vagy egyéb orvosilag fontos) és súlyosság szerint osztályozta (enyhe – az esemény tudata, de könnyen elviselhető; közepes – elég nagyfokú kellemetlenség ahhoz, hogy a szokásos tevékenységben némi fennakadást okozzon; vagy súlyos – a szokásos tevékenység végzésének képtelensége). Minden nemkívánatos eseményt egy független adatbiztonsági és adatmegfigyelő bizottság vizsgált meg. 1 hét múlva és 1 hónap múlva megkérdeztük a cytisine csoport résztvevőit arról is, hogy ajánlanák-e a cytisine-t mint leszokást segítő eszközt.
Statisztikai elemzés
Az 1310 fős mintánk (csoportonként 655 fő) esetében 20%-os veszteséget feltételeztünk a nyomon követésig, és 90%-os hatalmat a 0,025-ös egyoldalú szignifikancia szint mellett (ami megfelel a 0,05-ös kétoldalú szignifikancia szintnek) a csoportok között az 1 hónapos leszokási arányok 5%-os különbségének kimutatására. Az 1 hónapos leszokási arányt a citizin csoportban 55%-nak feltételeztük, ami középen van a vareniklin8 és a nikotinpótló terápia esetében becsült 60% és 50% között.22 A csoportarányok közötti különbség nem rosszabbodási határát 5%-ban határoztuk meg.
Az elemzéseket a SAS Software 9.3 verziójával (SAS Institute) végeztük, és egy előre meghatározott terv alapján végeztük. Az elsődleges kimenetellel kapcsolatos nem alá-fölérendeltséget úgy értékelték, hogy megfigyelték, hogy a csoportok közötti kilépési arányok kockázati különbségére vonatkozó kétoldali 95%-os konfidenciaintervallumok alsó határa a -5-ös nem alá-fölérendeltségi határérték felett van-e. Az elsődleges elemzéseket intention-to-treat alapon végezték el (azoknál a résztvevőknél, akiknél az eredmények hiányoztak, azt feltételezték, hogy dohányoznak). Abban az esetben, ha a nem-alkalmasság nyilvánvaló volt, annak értékelését, hogy a citizin hatékonysága jobb-e a nikotinpótló terápiánál, ugyanezen megközelítés szerint végezték el, de a nulla különbséggel hasonlították össze. A protokoll szerinti elemzésekből kizárták azokat a résztvevőket, akiknél 1 hónap múlva hiányoztak az adatok, vagy akiknél a protokollt súlyosan megsértették (pl. haláleset, terhesség, a vizsgálatból való kilépés, a követés elvesztése vagy a szabályok be nem tartása). A cytisine csoportban a megfelelőséget úgy határozták meg, hogy a kilépést követő 1 hónapon belül az előírt tablettaszám legalább 80%-át bevették (azaz legalább 80 tablettát). A nikotinpótló terápiás csoportban a megfelelőséget úgy határozták meg, hogy a leszokás időpontját követő 1 héten és 1 hónapon belül is használták a nikotinpótló terápiát. A hiányzó adatokkal rendelkező résztvevőkről azt feltételeztük, hogy nem feleltek meg a vizsgálati kezelésnek. Teljes esetelemzést is végeztek, és kiszámították a leszokási arányokat, a relatív kockázatot, a kockázati különbséget és a kezeléshez szükséges számot. A kezelési csoportokat chi-négyzet tesztek, valamint kiigazítatlan és kiigazított logisztikus regressziós modellezés (a minimalizálási tényezők és az iskolázottság figyelembevételével) segítségével hasonlították össze.
Az előre meghatározott alcsoport-elemzésekben a hatások konzisztenciáját az elsődleges kimenetellel kapcsolatos heterogenitás vizsgálatával értékelték az etnikai hovatartozás szerint (maori vs. nem-maori), életkor (<40 éves kor vs. ≥40 éves kor), nem és iskolai végzettség (<12 éves iskolai végzettség vagy képzettség nélkül vs. ≥12 éves iskolai végzettség), az elszívott cigaretták típusa (csak gyári, csak sodort vagy gyári és sodort), valamint a kiindulási AUDIT-C pontszám (magas vs. alacsony) szerint. Az elsődleges kimenetellel kapcsolatban post hoc alcsoport-elemzéseket végeztek a cigarettafüggőség kiindulási szintje és a nikotinpótló terápia előző 12 hónapban történő alkalmazása szerint. A dohánymegvonás tüneteinek (az absztinensek esetében), az AUDIT-C pontszámnak és a naponta elszívott cigaretták számának a kiindulási értékhez képest idővel bekövetkező változását a kiindulási értékhez igazított, ismételt mérésekkel végzett vegyes modellek segítségével értékelték. Kaplan-Meier görbéket, a log rang tesztet és a Cox-féle arányos veszélyek regressziós analízisét használták a leszokástól (a napi dohányzáshoz való visszatérés) az első visszaesésig eltelt idő mérésére.