1990-ben DB Sweeney játszotta Treplev szerepét Jeff Cohen kortárs adaptációjában, Anton Csehov klasszikusának, A sirálynak a főszerepét egy apró Off Off Broadway színházban (a RAPP Arts Centerben) New York drogoktól hemzsegő Alphabet City negyedében. Szereplőtársa az akkor még ismeretlen Laura Linney volt, aki Nina szerepében debütált New York-i színpadon. A New York Times “merésznek és izgalmasnak” nevezte Sweeney alakítását.
Sweeney vendégszerepelt Az éjszaka peremén és a Spenser című televíziós sorozatokban: For Hire című sorozatban. Filmekben eljátszotta Jackie Willow-t, a vietnami korszak katonáját Francis Ford Coppola Kőkertek (1987) című filmjében, Phil Lowenthal navigátor főhadnagyot a Memphis Belle (1990) című filmben, és Travis Waltont a Tűz az égben (1993) című filmben. Szintén ő játszotta Doug Dorsey egykori jégkorongozót a The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jackson-t a Eight Men Out (1988) és Dish Boggett-et a Lonesome Dove (1989) című filmben.
1997 és 1998 között a C-16 állandó szereplője volt.
Miután az Iguanodon Aladar hangját adta a 2000-es Disney számítógépes animációs filmben, a Dinoszauruszban, Sweeney Michael Whitman-ként szerepelt a Life as We Know It-ben (2004-2005).
Sweeney több televíziós sorozatban is vendégszerepelt, többek között a House (2006) című sorozatban Crandallként, Dr. Gregory House ex-bandatársaként, a Jerichóban John Goetzként, egy katonai magánvállalkozó alkalmazottjaként (2006-2008), a Castle-ben egy Los Angeles-i nyomozóként (2011). Morris FBI különleges ügynököt játszotta a The Closer és a Major Crimes című sorozatokban. Emellett visszatérő szerepe volt Sam Kassmeyer rendőrbíró szerepében, akit Haley és Jack Hotchner védelmére rendeltek ki a Criminal Minds (2009); Peter Emory szerepében a Crash (2008) 1. évadában; és Carter szerepében a The Event (2010) című sorozatban.
Jelenleg az OWN: Oprah Winfrey Network szinkronszínésze, és számos szinkronmunkája közé tartozik a Fox Sports Net Beyond the Glory című sorozatának három évada és a National Geographic Television Ice Pilots című műsora. Korábbi reklámkampányai közé tartozik a Bud Light, a Lincoln autók, a Conoco-Phillips, a John Deere, a Major League Baseball és a Coca-Cola.
Sweeney John Trent kapitányt alakítja a Universal Dead című horror websorozatban. 2010. június végén bejelentették, hogy a Universal Deadből játékfilm készül.
Az amerikai hadsereg támogatója, Sweeney alapított egy weboldalt, a lettersfromhollywood.army.mil-t, hogy támogató üzeneteket küldjön az aktív és nyugdíjas katonáknak. Többször járt a Közel-Keleten és Európában, hogy meglátogassa a szolgálat tagjait. 2008. május 4-én Sweeney a HMM-364-es helikopterszázaddal, a “The World Famous Purple Foxes” (A világhírű lila rókák) CH-46E-vel repült, miközben Irakban járt, hogy meglátogassa a szolgálati tagokat és népszerűsítse új filmjét, a Two Tickets to Paradise-t.
2012-ben Sweeney adta a felnőtt Avatar Aang hangját az Avatar: Az utolsó léghajlító folytatásában, A Korra legendájában. Jelenleg a Mountain Men című valóságshow-sorozat narrátora.