1993 és 1995 között Shapiro a képviselőház külügyi bizottságának szakmai munkatársaként dolgozott Lee H. Hamilton elnök vezetésével. 1995-től 1999-ig Dianne Feinstein szenátor törvényhozási asszisztense és vezető külpolitikai tanácsadója volt. 1999 és 2001 között Bill Clinton elnök alatt a Nemzetbiztonsági Tanács tagja volt, mint a jogalkotási ügyek igazgatója, valamint Sandy Berger nemzetbiztonsági tanácsadó kongresszusi összekötője. 2001-től 2007-ig Bill Nelson amerikai szenátor törvényhozási tanácsadója, majd kabinetfőnök-helyettese volt (elsősorban külpolitikai kérdésekben). 2007 és 2008 között a washingtoni Timmons & Company lobbicég alelnöke volt.
Shapiro 2007 óta Barack Obama akkori amerikai szenátor tanácsadója volt közel-keleti és zsidó közösségi kérdésekben, emellett stratégaként és pénzgyűjtőként is segédkezett. Elkísérte Obamát 2008. júliusi izraeli útjára; 2008 augusztusában Obama kinevezte őt 2008-as elnökválasztási kampányának vezető politikai tanácsadójává és zsidó kapcsolatok koordinátorává.
USA. Shapiro izraeli nagykövet a nagyköveti rezidencián, a Strong Black Coffee izraeli hip-hop duóval (2015. július 4.)
2009 januárjában Shapirót az amerikai Nemzetbiztonsági Tanács közel-keleti és észak-afrikai ügyekért felelős vezető igazgatójává nevezték ki. Izraelre összpontosítva minden Izraellel kapcsolatos találkozón részt vett, és találkozott minden magas rangú izraeli diplomatával és katonatiszttel, aki Washingtonban járt. Shapiro gyakran elkísérte George J. Mitchell közel-keleti békéért felelős amerikai különmegbízottat a régióba tett útjaira, és központi szerepet játszott a közel-keleti békefolyamatról és az Egyesült Államok és Izrael közötti katonai együttműködés megerősítéséről szóló tárgyalásokon. Az izraeli miniszterelnök és Obama elnök közötti feszültségek ellenére szoros kapcsolatot tartott fenn Benyamin Netanjahuval. 2011 júniusában kinevezték izraeli nagykövetté. Shapiro 2017. január 17-én búcsúzott Reuven Rivlin izraeli elnöktől, mielőtt két nappal később megtartotta utolsó találkozóját Netanjahuval, amelyet az egyik újság “szűkszavú búcsúzásként” jellemzett.
Az izraeli nagyköveti szolgálatának befejezése után Shapiro a Tel Aviv-i Egyetem Nemzetbiztonsági Tanulmányok Intézetének Distinguished Visiting Fellow-ja lett. Shapiro jelenleg a WestExec Advisors egyik vezetője.