Az Emmi-díjra jelölt Daniel Palladino 1989-ben tört be a sorozatgyártásba, három évet töltött az ABC sikersorozatában, a Tony Danza, Judith Light és Alyssa Milano főszereplésével készült Who’s the Boss-ban. A Flesh ‘n’ Blood című David Keith-sorozat producere és a legendás Cheers egyik epizódjának írója mellett Palladino féltucatnyi epizódot írt a Who’s The Boss? brit változatának, a The Upper Handnek, segített megalapozni egy olyan sorozatot, amely hét évadot élt meg.
Palladino a kilencvenes évek közepén két évet töltött a Roseanne című sorozatban, ahol íróként, társ-producerként, majd executive producerként dolgozott.
2000-ben fél tucat évig dolgozott a Gilmore Girls című sorozatban a WB televíziós csatornán. Ő írta a legnépszerűbb epizódok közül néhányat, és végül átváltott a rendezésbe, hat epizódon keresztül vezette a hajót. A Gilmore Girls ügyesen szőtte egy harmincas egyedülálló anya (Lauren Graham) magával ragadó történetét, aki egy panziót vezet egy connecticuti kisvárosban, miközben tinédzser lányát (Alexis Bledel) neveli. Palladino részt vett egy olyan sorozat castingjában, amely megalapozta Milo Ventimiglia, Melissa McCarthy, Matt Czuchry és még sokan mások karrierjét. Az erős kapcsolatokkal és sűrű, gyors tempójú párbeszédekkel operáló sorozat széleskörű kritikai elismerést kapott, a Time magazin pedig a “Minden idők 100 legjobb tévésorozata” közé sorolta. Ezután olyan eredeti sorozatokban vállalt produceri szerepet, mint a The Return of Jezebel James és a Bunheads című táncdráma.
Közvetlenül a Gilmore Girls előtt és egy ideig párhuzamosan Palladino volt a Fox animációs sikersorozatának, a Family Guy-nak a vezető producere és showrunnerje az első két évadban, és a második évadért Emmy-jelölést kapott a Kiváló animációs műsorért. Nemrégiben, 2012 és 2013 között tanácsadó producerként tért vissza a Family Guy-hoz.
2016-ban Palladino segített navigálni a Gilmore Girls visszatérését a Netflixre, a Gilmore Girls négy részéből kettőt írt és rendezett: A Year In The Life (Egy év az életben). A szereplők nagy része újra összeállt a négyrészes minisorozathoz, amelynek minden egyes epizódja egy évadon keresztül követi nyomon a szereplők életét: Télen, tavasszal, nyáron és ősszel. Palladino volt az executive producer, író és rendező felesége, a sorozat készítője, Amy Sherman-Palladino mellett.
Palladino ezután az Amazon Prime Video pilotjának, a The Marvelous Mrs. Maisel-nek volt az executive producere. A sorozat húsz Emmy-díjat nyert, köztük a Kiváló vígjátéksorozat, három Golden Globe-ot és öt Critics’ Choice-díjat, valamint Peabody- és WGA-díjat. Jelenleg ő a sorozat negyedik évadának executive producere, írója és rendezője.