 Abstract |
Amisulpride, az Indiában újonnan bevezetett antipszichotikum, állítólag hatásos mind a pozitív, mind a negatív tüneteket mutató skizofréniában és a kapcsolódó rendellenességekben, bár a szerotonerg receptorokra alig vagy egyáltalán nem hat. A limbikus szelektivitás és a striatális dopaminerg receptorok alacsonyabb kötődési kapacitása az EPS nagyon alacsony előfordulását okozza. A klinikai gyakorlatban azonban EPS-t kapunk ezzel a gyógyszerrel még alacsonyabb dózisok mellett is. Három esetben számoltunk be akathisia, akut dystonia és gyógyszer által kiváltott parkinsonizmusról az amisulprid alacsony dózisai mellett. Tehát az amisulprid alkalmazásakor szem előtt kell tartanunk ezt a mellékhatást. Valójában több vizsgálatra van szükség hazánkban az EPS előfordulási gyakoriságának és az egyéb kapcsolódó mechanizmusoknak a kiderítésére.
Kulcsszavak: Amisulpride, EPS, limbikus szelektivitás
A cikk idézése:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapiramidális mellékhatások az amisulpride alacsony dózisainál. Indian J Psychiatry 2014;56:197-9
How to cite this URL:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapiramidal side effects with low doses of amisulpride. Indian J Psychiatry 2014 ;56:197-9. Elérhető: https://www.indianjpsychiatry.org/text.asp?2014/56/2/197/130510
| Bevezetés |
 |
A klozapin, a risperidon, az olanzapin és a quetiapin bevezetése fontos előrelépést jelent a skizofrénia kezelésében. E gyógyszerek “atipikus” profilját a központi 2-es típusú szerotonin (5-HT 2 ) és 2-es típusú dopamin (D 2 ) receptorok kombinált antagonizmusával hozták összefüggésbe. Fő előnyük az extrapiramidális mellékhatások kisebb kockázata.
Amisulprid – egy helyettesített benzamid, amelyet Franciaországban több mint tíz éve használnak antipszichotikumként, néhány éve került az indiai piacra. Az amiszulprid hatékony szernek tűnik a skizofrénia kezelésében az úgynevezett pozitív és negatív tünetek tekintetében. Bár ez az antipszichotikum egyáltalán nem blokkolja a szerotoninreceptorokat, hanem nagy affinitású és nagy szelektivitású D 3 /D 2 receptor antagonista, állítólag atipikus tulajdonságokkal is rendelkezik. Úgy vélik, hogy a limbikus struktúrák dopaminreceptoraihoz való szelektív affinitása a limbikus struktúrákban, de nem a striatumban, az extrapiramidális mellékhatások alacsony kockázatát eredményezi. Állatkísérletek kimutatták, hogy kis dózisokban előnyösen blokkolja a preszinaptikus dopamin autoreceptorokat; ez a blokkolás megkönnyíti a dopaminerg transzmissziót, és így az amisulprid hatásossá teheti a negatív tünetek kezelésére.
A rendelkezésre álló összes jelentés arra utal, hogy az EPS kialakulásának esélye nagyon kicsi, és többnyire >400 mg/nap dózisokhoz társul. A Burdwan Medical College-ban, Burdwanban azonban még az amiszulprid alacsony dózisai mellett is tapasztaltunk EPS-t és gyógyszer okozta dystoniát. Itt három ilyen esetet emeltünk ki.
| Esetjelentések |
|
1. eset
Egy 37 éves nőbeteg skizofréniában szenvedett. Túlnyomórészt negatív tünetei vannak. Több mint két hónapig 15 mg/d olanzapint szedett, különösebb javulás nélkül, és túlsúlyos lett. Ezért amisulpridet kezdtek alkalmazni 50 mg/nap kezdő dózissal, amelyet hét nap alatt fokozatosan 200 mg/napra emeltek, az olanzapint az amisulprid elkezdését követő négy napon belül abbahagyták. A beteg 14 nap múlva jelentkezett kontrollvizsgálatra, amikor parkinsonos szindróma alakult ki nála lassú járással, enyhe rigiditással, nyelv- és kézremegéssel. A mellékhatás kezelésére parkinsonellenes gyógyszert adtak.
2. eset
Egy 28 éves férfi beteg négy éve szenvedett skizofréniában. Különböző antipszichotikumokkal kezelték, amikor kórházunkba került. Trifluoperazint és olanzapint adtunk megfelelő dózisban és időtartamban, különösebb javulás nélkül. Mielőtt klozapinkísérletbe kezdett volna, egy hét gyógyszermentes időszak után amisulpridet adtunk. A kezelést 100 mg/nap adaggal kezdtük, majd a harmadik napon 200 mg/napra emeltük. A beteg a hetedik napon visszatért akathisiával. Propranolol 40 mg/d és lorazepam 4 mg/d adaggal kezeltük, és abbahagytuk az amisulpridet.
3. eset
Egy 19 éves, skizoaffektív depressziós típusú férfi betegnek az első naptól kezdve 200 mg/d amisulpridet írtunk fel két osztott adagban, 0,5 mg/d klonazepammal együtt. Az 5. napon a betegnél akut dystonikus reakció alakult ki oculogyricus krízissel, nyak- és kézizomgörccsel. I.M. promethazine 50 mg-mal kezelték, ami megszüntette a dystoniát, azonnal abbahagyták az amisulpridet, hogy más antipszichotikumot kezdhessenek.
| Megbeszélés |
|
Mióta felfedezték, hogy a klozapin kevesebb extrapiramidális mellékhatást okoz és hatékonyabb, mint a hagyományos antipszichotikumok a skizofrénia kezelésében, a pszichofarmakológiai kutatások olyan gyógyszerek kifejlesztésére összpontosítottak, amelyek jobban blokkolják a központi 5-HT 2 receptorokat, mint a D 2 receptorokat. A kombinált 5-HT 2 /D 2 receptor antagonizmus a legaktuálisabb magyarázat egyes antipszichotikumok úgynevezett “atipikus” profiljára. Bár ezt a fogalmat nehéz meghatározni, és talán jobb lenne egy kontinuumként értelmezni, az atipikusság leggyakoribb követelménye az extrapiramidális mellékhatások alacsony kockázata és a negatív tünetek nagyobb hatékonysága.
Az amisulprid javasolt hatásmechanizmusa:
- Amisulprid szelektíven kötődik a limbikus rendszer dopamin D2, D3 receptoraihoz, és nem rendelkezik affinitással a D1, D4 és D5 receptor altípusokhoz
- Az amisulprid alacsony dózisai blokkolják a preszinaptikus D2, D3 auto receptorokat, ezáltal fokozza a dopaminerg transzmissziót
- Nagyobb dózisokban blokkolja a posztszinaptikus receptorokat, ezáltal gátolja a dopaminerg hiperaktivitást
- A klozapinhoz képest, az amiszulprid nem mutat affinitást más dopaminerg receptorokhoz, valamint a központi szerotonerg, adrenerg, hisztamin- vagy kolinerg receptorokhoz
- Az amiszulprid nagyobb specificitással rendelkezik a limbikus rendszerre, és így alacsony az EPS előfordulása
- Az amiszulprid alacsony dózisokban klinikailag hatékony az akut szkizofrénia negatív tüneteire, 50-300 mg/d
- Amisulprid a dopaminnál lazábban kötődik a dopamin D2-receptorhoz, és gyorsan disszociál a dopamin D2-receptorról. Ez normális szinten tartja a prolaktinszintet, kíméli a kogníciókat és megelőzi az EPS-t. Ez magyarázza az amisulprid klinikai atipikusságát.
A Christian la Fougère és mtsai. 2005 szerint az atipikus antipszichotikummal, az amisulpriddel végzett alacsony dózisú kezelés a striatális dopamin D 2 receptorok szignifikánsan kisebb mértékű blokkolásával jár, mint a nagy dózisú kezelés során. Terápiásan hatékony dózistartományokban azonban jelentős striatális D 2 -blokádot mutattak ki. Továbbá vizsgálatuk jó kapcsolatot mutatott a striatális dopamin D 2 -receptor-foglaltság mértéke és az amisulprid plazmakoncentrációja, illetve a beadott dózis között.
Martinot és munkatársai alacsony posztszinaptikus D 2 -foglaltságról számoltak be a striatumban alacsony amisulprid-dózisok (50-100 mg/d) mellett. A szerzők azt is felvetették, hogy az extrastriatális kötődés közvetítheti a negatív tünetre gyakorolt hatást.
Ha emlékszünk, amikor a risperidon megjelent az indiai piacon, a kutatók azt állították, hogy az EPS >6 mg/d dózisban jelentkezik. De már alacsonyabb dózisoknál is láttunk EPS-t, még 2 mg/d-nál is. Ugyanez lehet a helyzet az amisulprid esetében is.
Az EPS valószínű okai az amisulprid alacsony dózisainál tehát a következők:
A kis dózisokban jelentősen blokkolja a posztszinaptikus D2-receptorokat a striatumban, anélkül, hogy a mezolimbikus pályára nagy hatást gyakorolna. Ezért kis dózisokban szelektíven hat a mezokortikális és a nigrostriatális pályákra. Sokkal több vizsgálatra van szükség a szelektivitás megállapításához.
A feketék általában lassú metabolizálók. Az alacsony testsúly és a lassú metabolizmus növelheti a gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami mellékhatásokat okozhat. Ami a fehéreknél alacsony, az az indiaiaknál nem alacsony.
Az amisulprid disszociációja a D2-receptorokról nem olyan gyors, mint gondolják.
| Következtetés |
|
Amisulprid néhány éve került az indiai piacra. A rendelkezésre álló tanulmányok többsége nyugati országokból származik. Hatékonysága, mind a pozitív, mind a negatív tüneteket mutató skizofrénia esetében, a metabolikus szindróma kisebb esélyével, segíteni fogja a pszichiátereket a skizofrénia és a kapcsolódó rendellenességek hatékonyabb kezelésében. A legsúlyosabb dolog az, hogy kórházunkban most kezdtük el felírni a gyógyszert, amelyből a kezdeti néhány betegnél alacsonyabb dózisban EPS alakult ki. Véleményünk szerint az EPS alacsonyabb előfordulási gyakoriságát, amelyet a nyugati kutatók és számos gyógyszergyártó cég állít, jól meg kellene vizsgálni a mi indiai kontextusunkban. Legalább ezt a mellékhatást szem előtt kellene tartanunk, amikor elkezdjük vagy növeljük az adagokat.
|
|
|
Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptin és placebo a dysthymia kezelésében. Neuropsychobiology 1999;39:25-32. 
|
|
| Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, Mulligan R, Flanagan RJ, Ell PJ, et al. Is regionally selective D 2 /D 3 dopamine occupancy sufficient for atypical antipsychotic effect? In vivo kvantitatív epideprid SPET-vizsgálat amisulpriddel kezelt betegeken. Am J Psychiatry 2003;160:1413-20
|
|
| Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychopharmacological profile of amisulpride: D 2 /D 3 dopaminreceptor antagonista aktivitással és limbikus szelektivitással rendelkező antipszichotikus gyógyszer. J Pharmacol Exp Ther 1997:280:73-82.
|
|
| Danion JM, Rein W, Fleurot O. Az amisulpriddel kezelt primer negatív tüneteket mutató skizofrén betegek javulása. Amisulpride Study Group (Amisulprid tanulmányozó csoport). Am J Psychiatry 1999;156:610-6.
|
|
| Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual “Atypical” antipsychotic: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002;159:180-90.
|
|
| laFougère C, Meisenzahl E, Schmitt G, Stauss J, Frodl T, Tatsch K, et al. D 2 receptor foglaltság az atípusos antipszichotikum amisulpriddel végzett nagy és kis dózisú kezelés során: Egy 123 I-jodobenzamid SPECT-vizsgálat. J Nucl Med 2005;46:1028-33.
|
|
| Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Maziere B. In vivo characteristics of dopamine D 2 receptor occupancy by amisulpride in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154-8.
|
|
| Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O, et al. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical dopamine D 2 /D 3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:83-97.
|