Discussion
Human patients with severe elevations in blood pressure are started on more aggressive antihypertensive treatment (ie, nagyobb gyógyszeradagokat vagy több, egyszerre indított gyógyszert), mint a mérsékelten emelkedett vérnyomású betegeknél.15 Az antihipertenzív kezelés célja, hogy a lehető leggyorsabban, kevés mellékhatás kiváltása mellett érje el az SBP hatékony kontrollját, a (további) TOD kockázatának csökkentése érdekében. Az egyes betegeknél a hatékony vérnyomáskontroll eléréséhez szükséges dózis prediktora segíthet ennek elérésében, és humán vizsgálatokban igyekeztek meghatározni a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek több különböző osztályára adott válasz prediktorait.16-18
A jelen vizsgálatban a megjelenéskor magasabb SBP-vel rendelkező macskáknak nagyobb dózisú amlodipinre volt szükségük ahhoz, hogy az SBP elfogadható szintre csökkenjen. Ezenkívül az amlodipin kezeléssel járó SBP-csökkenés független és pozitív kapcsolatban állt mind a kezelést megelőző SBP-vel, mind a plazma amlodipin koncentrációjával. A mg/kg-ban kifejezett nagyobb dózis beadása arányosan magasabb plazma amlodipin-koncentrációval járt együtt. Ez az eredmény azt sugallja, hogy az amlodipin farmakokinetikájában vagy a gazdi megfelelésében mutatkozó egyedi macskavariációk nem valószínű, hogy magyarázzák az amlodipinnel történő hatékony vérnyomáskontroll eléréséhez szükséges dózist a macskák többségénél. Figyelemre méltó azonban, hogy ebbe a vizsgálatba csak elfogadható kontrollal rendelkező macskákat vontak be, és nem zárható ki, hogy a compliance szerepet játszik azoknál a macskáknál, amelyek nem reagálnak a magasabb dózisokra, például azoknál a macskáknál, amelyeknek 2,5 mg q24h adagra van szükségük, vagy további gyógyszerekre, például benazeprilre van szükségük. Ugyanez a közvetlen összefüggés a plazma amlodipin koncentrációja és a vérnyomáscsökkenés között emberekben és patkányokban is előfordul.8, 19
A kezelés előtti SBP független összefüggést mutatott a vérnyomáscsökkentő kezelés hatására bekövetkező abszolút vérnyomáscsökkenéssel. Ez az alkalmazott klinikai protokollokkal magyarázható. Míg humán hipertóniás alanyoknál a különböző klinikai helyzetekre specifikus vérnyomáscélokat írtak le,2 a jelenlegi vizsgálatba bevont valamennyi macska esetében az SBP <160 mmHg volt a cél. A nagyobb vérnyomáscsökkenés tehát azzal magyarázható, hogy a kiindulási vérnyomás magasabb volt. Valószínű azonban, hogy több tényező is szerepet játszik. Humán betegeken végzett vizsgálatokban leírták, hogy az amlodipinre adott vérnyomásválasz súlyosabb hipertónia esetén nagyobb.17 Ez arra utalhat, hogy a súlyosabb hipertóniás alanyoknál a megnövekedett perifériás rezisztencia nagyobb szerepet játszik a hipertónia patofiziológiájában.17 Az amlodipin az érrendszeri simaizomsejtekre hatva csökkenti a vérnyomást, és a vérnyomásesés és a plazma amlodipin koncentrációja közötti közvetlen összefüggés arra utalhat, hogy a macskák vérnyomás-emelkedéséért (részben) a megnövekedett szisztémás érrendszeri rezisztencia felelős.
Azoknak a macskáknak, amelyeknél a dózist 1,25 mg-ra kellett emelni, szignifikánsan alacsonyabb volt a plazma káliumkoncentrációja. A plazma káliumkoncentrációját a RAAS és a vesék szabályozzák, és több lehetséges magyarázata is van annak, hogy a kevésbé érzékeny macskáknál alacsonyabb plazma káliumkoncentrációt találtak. Az egyik magyarázat az lehet, hogy a RAAS nagyobb mértékű aktiválódása következett be a B csoportba tartozó macskáknál az A csoportba tartozó macskákhoz képest. A RAAS aktivációja változó a hipertóniás macskákban,13 és az ACE-gátlók viszonylag kevés hatékonyságot mutatnak. Ez azt jelenti, hogy bár valószínűleg szerepet játszanak, a renin-függő mechanizmusok nem valószínű, hogy a macskás betegek hipertóniájának fő okai. Az alacsony plazmakálium-koncentrációval járó hipertónia egyéb lehetséges kiváltó okait is fel kell tárni azoknál a macskáknál, amelyek magas dózisú amlodipint igényelnek a hipertónia kezelésére, amelyek közül az egyik a plazma aldoszteron-koncentrációjának nem renin-függő növekedése. A primer hiperaldoszteronizmus jelentett előfordulási gyakorisága macskáknál növekszik,20 valószínűleg a betegséggel kapcsolatos nagyobb tudatosság miatt. A jelenlegi vizsgálatban nem mértek aldoszteront a macskáknál, és hasi ultrahangvizsgálatot sem végeztek rutinszerűen, ezért nem világos, hogy ez a betegség szerepet játszott-e benne. Meg kell jegyezni, hogy a vizsgálatba bevont macskák többsége egyidejűleg CKD-ben szenvedett. A hipokalémia meglehetősen gyakori a CKD-ben szenvedő macskáknál, és oka lehet a csökkent bevitel vagy a fokozott káliumveszteség a vizelettel.21 A vizsgálatba bevont hipertóniás macskák vesefunkciója hasonló volt, és a CKD-ben szenvedő és az IRIS CKD 2. stádiumú macskák aránya mindkét csoportban azonos volt (1. táblázat), ami arra utal, hogy a CKD stádiuma nem befolyásolta a megfigyelt vérnyomáscsökkentő választ. Egy másik magyarázat a vesén belül keresendő. Több transzporter a sav-bázis egyensúly, a vérmennyiség és a vérnyomás szabályozójaként működik, és e transzporterek hibái vagy zavarai, akár vesebetegség, akár genetikai mutációk miatt, hozzájárulhatnak a magas vérnyomás kialakulásához.22, 23 A macskák magas vérnyomásának genetikájával kapcsolatos publikációk jelenleg hiányoznak.
A többi klinikai és biokémiai változó közül egyik sem jelezte előre az amlodipin szükséges dózisát. A plazma kreatinin koncentrációja nem különbözött szignifikánsan a vizsgálatba bevont csoportok között, és nem működött a vérnyomáscsökkentő válasz előrejelzőjeként. Az emberi hipertóniás alanyok többségénél esszenciális hipertóniát diagnosztizálnak, ellentétben a macskákkal, amelyek többségénél vesebetegség áll fenn. A CKD jelentősen növeli a macskák hipertóniás kockázatát11 , és a jelen vizsgálatba bevont macskák többségénél (45/59 macska az A csoportban és 26/41 macska a B csoportban) CKD-t diagnosztizáltak. A többi macskát idiopátiás hipertóniának tekintették, mivel nem diagnosztizáltak más alapbetegséget. Lehetséges azonban, hogy e macskák egy része nemazotémiás CKD-ben szenvedett. Nem találtunk összefüggést a kreatinin és az SBP-válasz között, ellentétben az embernél leírtakkal.2 Ez valószínűleg azzal magyarázható, hogy a macskapopuláció vesefunkciója homogénebb, mint az emberi populációé, mivel a legtöbb magas vérnyomásban szenvedő macska CKD-ben szenved,1 míg az embernél a CKD a magas vérnyomásos eseteknek csak kisebb részét teszi ki.2 Egy alternatív magyarázat lehet, hogy a megszokott ivás és a dialízis hozzájárul az embereknél a folyadékterheléshez, míg a macskáknál a CKD dehidratációval vagy hipovolémiával jár, ami hajlamos a vérnyomás csökkenéséhez vezetni.24
A macskáknál, amelyeknek végül nagyobb dózisra volt szükségük a vérnyomás megfelelő szabályozásához, a megjelenéskor jelentősen magasabb volt a vérnyomás, de mindkét csoport SBP-je hasonló volt, amikor sikerült elérni a normotenzív kontrollt. Mivel független összefüggés volt az SBP abszolút csökkenése és a plazma amlodipin-koncentrációja között, azt lehet javasolni, hogy a kezdeti megjelenéskor nagyobb SBP-vel rendelkező macskáknak azonnal nagyobb dózisú amlodipint kell adni. A hipertóniás látogatáskor mért SBP és a szükséges dózis közötti összefüggés alapján a javasolt kezdő adag az ≥200 mmHg SBP-vel rendelkező macskák esetében napi 1,25 mg amlodipin lenne. A szakirodalomban léteznek esetleírások emberekben amlodipin-túladagolást követő súlyos hipotenzióról,25 ezért az ajánlás szerint a beteg vérnyomását a gyógyszeres kezelés megkezdése után 1 héttel monitorozni kell. A plazma amlodipin-koncentráció és az SBP abszolút csökkenése közötti kapcsolatot macskán nem vizsgálták, és ennek megerősítésére az amlodipin biztonsági határát vizsgáló tanulmányokat, valamint farmakokinetikai és farmakodinamikai (PK/PD) vizsgálatokat kell végezni.
Ez a vizsgálat számos korlátozást tartalmaz. Először is, a macskákat a vizsgálathoz történelmileg szerzett adatok alapján választották ki, ami azt jelenti, hogy a legtöbb alany esetében hiányoztak a potenciálisan fontos klinikai információk, mint például az utolsó adagolás időpontja, ami kizárta a statisztikai elemzésekbe való bevonásukat. A plazmakoncentrációk azonban a vizsgálatba bevont macskák esetében várhatóan már elérték az állandósult állapotot, ami azt jelentheti, hogy az utolsó adagolás időpontja kevésbé volt fontos információ. Másodszor, a macskáknál csak akkor vettek vérmintát, amikor erre klinikai indikáció volt. Ez azt jelenti, hogy nem lehetünk biztosak abban, hogy azok a macskák, amelyeknél az adagot 0,625 mg/napról 1,25 mg/napra kellett emelni, valóban kapták-e a gyógyszert azon a látogatáson, amikor az adagot emelték. Azonban az 1,25 mg/nap adagot kapó macskák vérében az amlodipin koncentrációja is kétszer olyan magas volt, mint a 0,625 mg-ot kapó macskáké, és azoknak a macskáknak, amelyeknek 1,25 mg-ra volt szükségük a vérnyomásuk megfelelő szabályozásához, a bemutatáskor is jelentősen magasabb volt a vérnyomásuk. Ez kevésbé valószínűvé teszi, hogy a compliance probléma volt a kevésbé reagáló macskák esetében. Az a tény, hogy az orális dózis és a plazmakoncentráció között közvetlen kapcsolat áll fenn – az amlodipin dózisának megduplázása a plazmakoncentráció megduplázódását eredményezi -, azt jelzi, hogy az orális biológiai hozzáférhetőségben mutatkozó különbségek nem játszanak szerepet egyes macskák relatív ellenállásában.
Összefoglalva, azoknak a macskáknak, amelyeknek magasabb amlodipin-dózisra van szükségük a <160 mmHg cél SBP eléréséhez, magasabb az SBP-jük a hipertónia diagnózisakor, és alacsonyabb a plazma káliumkoncentrációja. Az SBP csökkenésével mért klinikai válasz korrelál a plazma amlodipin koncentrációjával és a hipertóniás viziten mért SBP-vel. A megjelenéskor magasabb vérnyomással rendelkező macskák számára előnyös lehet a magasabb kezdő amlodipin adag. E vizsgálat adatai alapján 1,25 mg amlodipin dózisa megfontolandó a szisztémás hipertónia terápiájában olyan macskák esetében, amelyek SBP-je a diagnózis felállításakor ≥200 mmHg. A jövőbeni munkában meg kell vizsgálni, hogy van-e különbség a hipertóniát okozó patofiziológiai mechanizmusok között a jól és a kevésbé jól reagáló macskáknál.