Összefoglaló
Noha megfelelő bizonyíték van arra, hogy a bicuspid aortabillentyű (BAV) öröklődő rendellenesség, a proximális aorta tágulatának patogenezisét illetően nagy a vita. A hemodinamikai elmélet volt az első magyarázat a BAV aortopathiára. A genetikai elmélet azonban az elmúlt évtizedben egyre népszerűbbé vált, és ma már egyértelműen dominánsnak tekinthető. Az a széles körben elterjedt meggyőződés, hogy a BAV-betegség az érrendszeri kötőszövet veleszületett rendellenessége, az ilyen betegek esetében a proximális aorta agresszívebb kezelési ajánlásaihoz vezetett, amelyek megközelítik a Marfan-szindrómás betegek aortakezelési ajánlásait. Egyre több bizonyíték van arra, hogy a “klinikailag normális” BAV kóros áramlási mintázattal és aszimmetrikusan megnövekedett falfeszültséggel jár a proximális aortában. A BAV működésével kapcsolatos legújabb in vitro és in vivo vizsgálatok egyedülálló hemodinamikai betekintést nyújtanak a BAV-betegség különböző fenotípusaiba és a megfelelő aortopátia aszimmetriájába még “klinikailag normális” BAV jelenlétében is. Másrészt létezik a fiatal férfi betegek egy alcsoportja BAV-val és gyökértágulat fenotípusával, akik a BAV-betegség túlnyomórészt genetikai formáját mutathatják. E fontos megállapítások fényében úgy érezzük, hogy e klinikai probléma kritikai áttekintése időszerű és helyénvaló, mivel az uralkodó BAV-aortopátia-elmélet kétségtelenül befolyásolja e gyakori klinikai entitás sebészeti megközelítését. A legújabb szakirodalom alapos elemzése azt mutatja, hogy egyre több bizonyíték támasztja alá a BAV-betegségben szenvedő betegek aortopathiájának hemodinamikai elméletét. A közelmúltban végzett vizsgálatok adatai megkövetelik a genetikai elmélet túlnyomó támogatásának újraértékelését, és arra köteleznek bennünket, hogy elismerjük, hogy a hemodinamika fontos szerepet játszik e betegségfolyamat kialakulásában. Tekintettel a BAV-betegség kifejezett heterogenitására, további vizsgálatokra van szükség annak pontosabb meghatározásához, hogy melyik elmélet a “helyes” a BAV-asszociált aortopátia nyilvánvalóan különböző típusainak magyarázatára.
1 Bevezetés
A bicuspid aortabillentyű (BAV) az emberi szív leggyakoribb veleszületett rendellenessége, amely az általános populáció körülbelül 1-2%-át érinti . Becslések szerint a bicuspid morfológia strukturális aortabillentyű-problémákhoz (stenosis vagy regurgitáció) vezet minden olyan betegnél, aki elég sokáig él ahhoz, hogy manifesztálódjon . A BAV-betegség több megbetegedést és halálozást okoz, mint az összes többi veleszületett szívbetegség együttvéve . A NOTCH1 gén mutációi bizonyítottan összefüggésbe hozhatók a BAV kialakulásával.
A BAV-ban szenvedő személyeknél a proximális aorta (különösen a csöves felszálló aorta) méretei jelentősen nagyobbak, mint a tricuspidális aortabillentyűvel rendelkező személyeknél, még jelentős billentyű hemodinamikai zavarok hiányában is . Ezt empirikusan összefüggésbe hozták a BAV-betegeknél az akut aorta-szövődmények fokozott kockázatával. Bár megfelelő bizonyíték van arra, hogy a BAV öröklődő rendellenesség (azaz autoszomális domináns betegség, inkomplett penetrációval), a proximális aorta tágulatának patogenezisével kapcsolatban nagy a vita. A BAV-betegségben kialakuló aortopátia jelenségét magyarázó két fő elmélet a következő: (1) a genetikai elmélet, amely szerint az aortafal törékenységének jelenléte az aortabillentyűt és az aortafalat érintő közös fejlődési rendellenesség következménye; (2) a hemodinamikai elmélet, amely szerint a bicuspidalis billentyűn keresztüli excentrikus turbulens áramlás által az aortafalra gyakorolt abnormális hemodinamikai stressz a későbbi aortopátiához vezet.
Bár a hemodinamikai elmélet volt a BAV-ortopátia első magyarázata, a genetikai elmélet az elmúlt évtizedben egyre népszerűbbé vált, és ma már egyértelműen dominánsnak tekinthető. A szívsebészeti és kardiológiai szakirodalomban egyre több klinikai és alapkutatás foglalkozik a BAV-ortopátiával. Az a széles körben elterjedt meggyőződés, hogy a BAV-betegség az érrendszeri kötőszövet veleszületett rendellenessége, az ilyen betegek esetében a proximális aorta agresszívebb kezelési ajánlásaihoz vezetett, megközelítve a Marfan-szindrómás betegek aorta kezelési ajánlásait . A BAV-betegségben az aortopátia agresszív sebészeti kezelési stratégiáját azonban egyesek megkérdőjelezték .
A BAV működésével kapcsolatos legújabb fontos in vitro és in vivo eredmények tükrében szükségesnek találtuk, hogy ismét foglalkozzunk a BAV-asszociált aortopátia patogenezisének kérdésével. Úgy érezzük, hogy e klinikai probléma kritikai áttekintése időszerű és helyénvaló, mivel az uralkodó BAV-aortopathia-elmélet kétségtelenül befolyásolja e gyakori klinikai entitás sebészeti megközelítését.
A PubMed adatbázisban szisztematikus keresést végeztünk angol nyelvű cikkek után a “BAV aortopathia”, “BAV and ascending aorta”, “BAV and aortic aneurysm” és “BAV and aortic complications” tárgyszavak használatával. A publikációkat a visszakeresett cikkek hivatkozásaiból is azonosították. Ez a keresés 196 publikációt eredményezett, amelyek mindegyikét egyenként felülvizsgálták a megfelelőség megállapítása érdekében. Összesen 49 cikket találtak módszertanilag megbízhatónak és megfelelőnek erre a felülvizsgálatra, miután kizárták a duplikált adatokat, az esetjelentéseket, a korlátozott számú esetsorozatokat (azaz amelyek kevesebb mint 15 személyt tartalmaztak) és a korlátozott megfigyelési időszakkal rendelkező követéses vizsgálatokat (azaz, az átlagos követési idő kevesebb, mint 5 év).
2 A proximális aorta sorsa BAV-betegekben izolált aortabillentyűpótlás után
A genetikai BAV-aortopátia elmélete szerint a proximális aorta megnagyobbodása az izolált aortabillentyűpótló (AVR) műtét után előrehaladna, és az ilyen betegek jelentős részénél súlyos érszövődményekhez (pl. aorta disszekció vagy ruptúra) vezetne. Ilyen helyzet általában a Marfan-szindrómás és más veleszületett kötőszöveti rendellenességben szenvedő betegeknél áll fenn. Az első kérdés tehát az, hogy valóban tudjuk-e, mi történik a proximális aortával a BAV-betegek izolált AVR-jét követő hosszú távú követés során?
A BAV-betegségnek az általános populációban való magas prevalenciájára való tekintettel az ilyen betegek izolált AVR-jét követő hosszú távú kimenetelről figyelemre méltóan kevés adat áll rendelkezésre. Alapos irodalmi áttekintést végeztünk, és mindössze három módszertanilag megalapozott követéses vizsgálatot tudtunk azonosítani ebben a témában . A megfelelő eredmények és következtetések nagyon ellentmondásosak, a Goland és munkatársai által publikált, meglehetősen jóindulatú hosszú távú lefolyástól (egy aortaaneurizma miatti újbóli műtét a 252 BAV-betegből álló, 8,9 ± 6,3 évig követett alcsoportban) a Russo és munkatársai által publikált, kifejezetten kedvezőtlen posztoperatív lefolyásig (nyolc késői aortaesemény és hét hirtelen halálozás az 50 BAV-betegből álló, 19,5 ± 3,9 évig követett alcsoportban) . Ez utóbbi vizsgálat azonban a BAV-betegek egy kis kohorszából állt, meglehetősen szokatlan jellemzőkkel: egyetlen betegnél sem volt a proximális aorta tágulata a műtét idején, és egyetlen betegnél sem állt fenn artériás hipertónia a műtét előtt. E három vizsgálat eredményeinek összesített elemzése azt mutatja, hogy a BAV-betegek körülbelül 5-30%-ánál fordulhatnak elő késői aortaesemények 10-20 évvel a műtét után az izolált AVR után (1. táblázat ). A dokumentált aortadisszekció vagy -repedés előfordulása azonban ezekben a vizsgálatokban jelentősen alacsony volt – mindössze hat esemény 5288 kumulatív betegév alatt. Bár az aorta-szövődmények pontos aránya Marfan-szindrómás betegeknél jelenleg nem ismert, a szakértői testület által becsült arány minden bizonnyal sokkal magasabb, mint amit a BAV-irodalom áttekintése során megfigyeltünk. Az akut aortaesemények alacsony előfordulási gyakoriságáról BAV-betegségben más szerzők is beszámoltak . Michelena és munkatársai nemrégiben végzett közösségi alapú vizsgálata 20 éves követési időszakban kiváló túlélést és aorta disszekciót nem dokumentált a BAV-betegeknél, akiknél nem volt jelentős aortabillentyű diszfunkció . Ráadásul a késői aortaesemények előfordulásának ilyen nagyfokú változékonysága (azaz, 5-30% átlagosan 13 év alatt) jelentős különbségekre utalhat a betegek jellemzőiben a tanulmányok között.
A BAV-betegek aortabillentyűcsere utáni követéses vizsgálatai.
BAV-betegeken végzett követéses vizsgálatok aorta billentyűpótlás után.
A fenti információk egy fontos második kérdéshez vezetnek – vannak-e a késői aortaesemények előrejelzői BAV-betegeknél izolált AVR után? Sajnos ezt a kérdést sem értékelték megfelelően az irodalomban. Intuitív módon a felszálló aorta nagyobb méretei az aortabillentyűműtét idején (azaz ≥45 mm) összefüggésbe hozhatók a késői aortaesemények megnövekedett arányával, ahogyan azt Borger és munkatársai javasolják. Ez viszont felvet egy másik kérdést: vajon a BAV-betegségben enyhén vagy mérsékelten tágult aszcendáló aorta másképp viselkedik-e az AVR után, mint a tricuspidális aortabillentyűs (TAV) beteg hasonló méretű aszcendáló aortája? Legjobb tudomásunk szerint ilyen vizsgálatot még nem végeztek. Andrus és munkatársai az AVR utáni aszcendáló aorta aneurizmák természetes lefolyását elemezték követéses tanulmányukban. Ebben a vizsgálatban azonban csak a betegek felének volt 3,5 cm-nél nagyobb a felszálló aorta alapátmérője, és csak 13%-uknak (24/187 beteg) volt veleszületett aortabillentyű-elváltozása. Az említett vizsgálatban nem lehetett azonosítani olyan klinikai vagy billentyűs jellemzőket, amelyek előre jelezték volna a progresszív aszcendáló aorta-tágulatot. Davies és munkatársai nemrégiben számoltak be a felszálló aorta aneurizmák természetének lefolyásáról nem pótolt BAV mellett a TAV-hoz képest . Ebben a vizsgálatban mindkét csoportban (azaz BAV vs. TAV) hasonló gyakorisággal és hasonló aortaátmérőnél minden nemkívánatos aortaesemény (azaz ruptúra, disszekció és halál) hasonló arányban fordult elő. Ezenkívül a szerzők egyértelműen kimutatták a BAV-alcsoportban a káros aortaesemények és az aortabillentyű-szűkület jelenléte közötti szoros kapcsolatot .
A fenti információkból arra következtethetünk, hogy a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a proximális aorta természetes lefolyásának megvilágításához AVR után BAV-betegeknél. Úgy tűnik, hogy a késői aortaesemények előfordulása a fent idézett vizsgálatokban lényegesen alacsonyabb, mint ami kötőszöveti rendellenességek esetén várható lenne (pl, Marfan-szindróma).
3 BAV-betegség kontra Marfan-szindróma
A genetikai BAV-aortopátia elmélet híveinek egyik fő érve a BAV-betegeknél a felszálló aorta falában gyakran talált cisztás medialis degeneráció szövettani kimutatása volt, hasonlóan a Marfan-ortákban megfigyelthez . Ugyanakkor etiológiától függetlenül hasonló mediális elváltozásokat mutattak ki aortatágulat és/vagy aortadisszekció esetén is, ami a cisztás mediális degeneráció nem specifikus jellegére utal . Ezenkívül a közelmúltban végzett biomolekuláris vizsgálatok jelentős különbségeket mutattak ki az extracelluláris mátrix fehérjék expressziójának mintázatában a BAV és a Marfan aorták között . A Marfan-ortákkal ellentétben a szöveti átalakulási válasz (azaz a fibronektin, a tenaszcin, valamint az I. és III. típusú kollagének expressziója) aszimmetrikusan terjedt el a BAV-orták konvexitásában és konkávitásában . A BAV aortákban az extracelluláris mátrix fehérje expressziójának ezen aszimmetrikus mintázata feltételezhetően az aortafal stressz által kiváltott érrendszeri átalakulás eredménye , ami még inkább hitelt ad a BAV-asszociált aortopátia hemodinamikai elméletének.
A második állítólagos hasonlóság a BAV betegség és a Marfan-szindróma között a tüdőartéria megfigyelt bevonása a tágulási folyamatba . Mivel a tüdőartéria embriológiai eredete megegyezik az aortáéval, a hasonló szövettani elváltozások és a tüdőartéria tágulása a BAV-betegségben erős bizonyíték lenne a BAV-artopátia genetikai eredetének alátámasztására. Néhány újabb vizsgálat és a Schmid és munkatársai által végzett mélyreható biomolekuláris elemzés azonban meggyőzően bizonyította, hogy a fő tüdőartéria patológiailag nem érintett a BAV-betegségben. Ráadásul a tüdőartéria aneurizmája a BAV-betegségben rendkívül ritka , ellentétben a Marfan-szindrómával.
Továbbá Beroukhim és munkatársai echokardiográfiás elemzése az aorta tágulásának eltérő anatómiai mintázatát mutatta ki a BAV-ban szenvedő gyermekeknél a Marfan-szindrómához képest. A BAV-gyermekeknél a felszálló aorta több szintjén is szignifikánsan nagyobb volt az aorta mérete, míg a Marfan-gyermekeknél a Valsalva-szinuszoknál fokálisabb volt a tágulat . A szerzők hangsúlyozták e két betegcsoport együttes vizsgálatának kockázatát.
Végeredményben számos jelentős klinikai és szövettani különbség van a BAV és a Marfan betegek között, ami arra enged következtetni, hogy a két csoport közötti feltételezett hasonlóságot nem szabad érvként felhasználni a BAV-aortopátia genetikai elméletének támogatására.
4 A “klinikailag normális” BAV működése
Újabb bizonyítékok vannak arra, hogy a “klinikailag normális” BAV (ill, transzvalvuláris nyomásgradiens vagy jelentős elégtelenség nélkül) rendellenes áramlási mintázattal és aszimmetrikusan megnövekedett falfeszültséggel jár a proximális aortában . Robicsek és munkatársai úttörő munkájukkal kísérletileg kimutatták, hogy a “klinikailag normális” BAV morfológiailag szűkületes, és excentrikus, turbulens transzvalvuláris áramlást hoz létre, ami aszimmetrikus falfeszültség-eloszlást eredményez a felszálló aortában . Ezt a közelmúltban a BAV-betegek transzvalvuláris véráramlásának in vivo elemzése támasztotta alá kifinomult négydimenziós mágneses rezonanciás képalkotás segítségével . Hope és munkatársai fészkes helikális szisztolés áramlást mutattak ki a felszálló aortában BAV-ban szenvedő betegeknél, beleértve a felszálló aorta aneurizma vagy aortabillentyű-szűkület nélküli betegeket is . Sőt, a szerzők képesek voltak meggyőzően bizonyítani két különböző, egymásba ágyazott helikális áramlási mintázatot, amelyek egyedülállóak a BAV-ban szenvedő betegek két leggyakoribb bütyökfúziós típusára . A jobb és bal koszorúér-csúcsok leggyakoribb fúziós mintázata jobbra-antioriális excentrikus áramlási sugárzást generált, ami viszont a BAV-betegeknél gyakran megfigyelhető nagyobb aorta gyökérméreteket eredményezheti. A bal-hátsó excentrikus áramlási sugár, amelyet a ritkábban előforduló jobb nem koronáriás csúcsfúzióban szenvedő betegeknél figyeltek meg, magyarázatot adhat a BAV-betegek ezen alcsoportjában megnövekedett aortaív méretekre. Ezek a reológiai vizsgálatok egyedülálló hemodinamikai betekintést nyújtanak a BAV-betegség különböző fenotípusaiba és a megfelelő aortopátia aszimmetriájába még “klinikailag normális” BAV jelenlétében is, és a következő bekezdésekben részletesebben tárgyaljuk őket.
5 Az aortopátia aszimmetrikus mintázata BAV-betegségben
A csöves felszálló aorta megnagyobbodása BAV-betegségben szenvedő betegeknél az ér konvexitásánál jellegzetes aszimmetrikus konfigurációval rendelkezik, amint azt Bauer és munkatársai az aorta angiogramjainak retrospektív elemzése során kimutatták. Az aszimmetrikus aszcendáló aorta érintettségét minden klinikus ismeri, aki rutinszerűen kezeli a BAV-betegeket, és ezt Cotrufo és munkatársai egymást követő biomolekuláris vizsgálatok sorozata is megerősítette. Ezek a szerzők több vizsgálatban meggyőzően kimutatták az extracelluláris mátrixfehérje-expresszió és a simaizomsejtek változásainak aszimmetrikus térbeli mintázatát a BAV-betegek tágult felszálló aortájának konvexitásában és konkávitásában . Sőt, az extracelluláris mátrix változásainak ezt az aszimmetrikus mintázatát BAV-betegek nem tágult felszálló aortáiban is kimutatták .
A jobb és bal koszorúér-csúcs fúziós típusának ismert gyakorisága a BAV-ban , valamint a fent említett reológiai vizsgálati eredmények és az excentrikus falfeszültség-eloszlás in vitro adatai alátámasztják a BAV-aortopathia megfigyelt aszimmetriájának hemodinamikai magyarázatát (azaz az áramlás indukálta érrendszeri remodellinget) . Az elszigetelt genetikai hiba, ahogyan azt a BAV-aortopathia genetikai elmélete feltételezi, kevésbé valószínű, hogy ilyen lokalizált leleteket eredményezne.
6 A BAV-betegség fenotípusai
A BAV-betegség heterogén jellegét számos kutató felismerte, és kísérleteket tettek a leggyakoribb anatómiai-klinikai formák rétegzésére. A klinikailag megfigyelt kapcsolat a specifikus bicuspidalis billentyűmorfológia és a proximalis aorta kapcsolódó elváltozásai között számos fenotípusos osztályozáshoz vezetett, amelyek mind a billentyű, mind a proximalis aorta anatómiáját magukban foglalják . E besorolási rendszerek közötti kisebb különbségeket leszámítva az azonosított BAV-fenotípusoknak számos közös jellemzője van. A jobb és bal koszorúér-csúcsok leggyakoribb BAV-fúziós mintázatát az aortagyökér megnagyobbodásával és a csöves felszálló aorta aszimmetrikus tágulási mintázatával hozták összefüggésbe . A jobb és a nem koszorúér-csúcsok fúziója izolált a felszálló aorta tágulásával jár együtt (az aorta gyökerének érintettsége nélkül), amely gyakran a transzverzális aortaívre is kiterjed . Cotrufo és munkatársai a “BAD-MATE” szindrómát a BAV-szűkület és a csöves felszálló aorta aszimmetrikus tágulata közötti gyakori összefüggés leírására határozták meg .
A különböző BAV-morfológiák és a proximális aorta specifikus tágulási mintázatai közötti ilyen összefüggések tovább erősítik a BAV-aortopátia hemodinamikai elméletét. Bebizonyosodott, hogy a különböző aorta-csúcsfúziós mintázatok az excentrikus áramlássugarak sajátos orientációját eredményezik , ami viszont az aortafal nyírófeszültségének eltérő eloszlásához és az azt követő áramlás okozta érrendszeri remodellinghez vezethet . Ezeket a patogenetikai felismeréseket figyelembe kell venni, amikor a BAV-ortopátia új kezelési irányelvei mellett érvelünk. Történtek erőfeszítések a BAV-betegek csoportosítására a proximális aortatágulat különböző mintázatai szerint, és az aortapótlás “egyénre szabott” mértékére tettek javaslatot ezen alcsoportok esetében (pl. a műtéten átesett BAV-betegek 70%-ánál az aortaív pótlása) . Ilyen kezelési ajánlásokat azonban nem lehet levonni pusztán megfigyeléses vizsgálatokból, amelyek csak korlátozott számú, erősen szelektív BAV-beteget vontak be, és nem vették figyelembe a különböző BAV-fenotípusok hemodinamikai hátterét.
7 Gyökértágulat fenotípus
A BAV-betegeknek van egy viszonylag kis alcsoportja (10-15%), akiknél a Valsalva-szinuszok szintjén túlsúlyos tágulat jelentkezik fiatal korban. Ez a fenotípus főként fiatal férfi betegeknél figyelhető meg, aortabillentyű gyűrűs tágulatával és különböző mértékű aortaelégtelenséggel jár együtt. Egy immunhisztokémiai vizsgálat, amely a BAV-betegek aorta extracelluláris mátrixában lévő strukturális fehérjék expresszióját és eloszlását elemezte, jelentős különbségeket mutatott az I. típusú kollagén átíródási mintázatában a billentyűszűkületes és a tisztán billentyűelégtelenségben szenvedő BAV-betegek között . E tanulmány szerzői feltételezték, hogy a gyökérfenotípus a BAV-betegség genetikai formája lehet, és egy teljesen más betegség, mint a BAV-szűkület és az aszimmetrikus középen felszálló aortatágulat . Nistri és munkatársai echokardiográfiás vizsgálatában a fiatal férfi BAV-betegek egy alcsoportját is azonosították, akiknél az aorta gyökerének túlsúlyos tágulása az életkortól, a testmérettől és a billentyűfunkciótól függetlenül jelentkezett . Biner és munkatársai egy másik echokardiográfiás vizsgálata a BAV-betegek elsőfokú rokonainak (FDR) aortopátiájára összpontosított . Sajnos ebbe a vizsgálatba a BAV-betegek FDR-einek csak kis hányadát vonták be (azaz 54 BAV-beteg 48 FDR-jét), és egy nagyon szelektált kontrollcsoporttal hasonlították össze őket (azaz 45 egészséges, strukturális szívbetegséggel nem rendelkező, 4 éves vizsgálati időszak alatt bevont egyént). E módszertani hibáktól függetlenül ez a vizsgálat kimutatta az aorta abnormális elasztikus tulajdonságaival összefüggő enyhe aorta gyökértágulat nagy gyakoriságát a gyökérfenotípusú BAV-betegek FDR-jeiben. Figyelemre méltó, hogy a fent említett vizsgálatban olyan BAV-betegek vettek részt, akiknél az aorta anulus és a Valsalva-szinuszok szintjén dominált a tágulat (azaz a gyökértágulat fenotípusa). Ezért e vizsgálat eredményei nem általánosíthatók a teljes BAV-populációra (azaz a csöves felszálló aorta szintjén uralkodó tágulással). Hasonló eredményekről számoltak be Loscalzo és munkatársai is egy kisszámú, erősen szelektált családban, ahol a BAV és a felszálló aorta aneurizma nagy gyakorisággal fordul elő .
A BAV betegség kifejezett heterogenitását tekintve a gyökértágulat fenotípusa a BAV betegség túlnyomórészt genetikai formáját illusztrálhatja, amelyet a hemodinamikai tényezők kevésbé befolyásolnak. Azonban nincsenek olyan genetikai/biomolekuláris vizsgálatok és részletes sebészeti beszámolók, amelyek a BAV-betegségnek erre a típusára összpontosítottak volna.
8 Hemodinamikai válaszok a genetikai érvre
A szakirodalomban négy fontos bizonyítékról számoltak be, amelyek erősen alátámasztják a BAV-aortopátia genetikai eredetét . Figyelembe véve a BAV-betegség megértésében elért legújabb előrelépéseket, helyénvaló lehet néhány frissített megjegyzés ezekkel a bizonyítékokkal kapcsolatban. Az első érv a bicuspidalis kontra tricuspidalis aortabillentyűs betegeknél megfigyelt nagyobb aortaméret volt, még a billentyűs elváltozások hemodinamikai súlyosságának egyeztetése után is, amint arról először Keane és szerzőtársai számoltak be . Bár ezt a megfigyelést később különböző tanulmányok megerősítették, e tanulmányok egyike sem vette figyelembe a szűkületes BAV-on keresztül fellépő jet excentricitását, ami a felszálló aortában súlyosabb áramlási változásokat eredményez, mint a hasonló gradiensek és billentyűfelületek esetén szűkületes tricuspidális aortabillentyűk esetén, amint azt a legújabb vizsgálatok meggyőzően kimutatták .
A második érv a genetikai elmélet mellett a proximális aorta megnagyobbodását javasolták a BAV-betegeknél (beleértve a gyermekeket is) aortabillentyű-szűkület vagy regurgitáció nélkül, az életkornak megfelelő normál kontrollokhoz képest (pl., az aorta tágulása az egyidejűleg fennálló billentyűelváltozással aránytalan). Ez az állítás azonban figyelmen kívül hagyja azt a tényt, hogy a “normálisan” működő BAV morfológiailag szűkületes, és hogy az áramlás rajta keresztül erősen excentrikus, ami abnormális helikális áramlási mintázatot okoz a proximális aortában. Ezt meggyőzően bizonyította Conti és munkatársai nemrégiben megjelent tanulmánya, amelyben a BAV-val rendelkező aorta gyökerének kifinomult dinamikus háromdimenziós (3D) végeselemes modelljét használták. Ez a minőségileg megváltozott áramlás, amely a BAV-os egyént már nagyon korai életszakasztól kezdve érinti, nem felel meg az aorta-szűkület standard kritériumainak a szokásos echokardiográfiás osztályozási módszerekkel, és csak kifinomult 4D áramlási mágneses rezonanciás képalkotással jellemezhető . Ezenkívül a közelmúltban jelentős összefüggést mutattak ki a szisztolés transzvalvuláris áramlás excentricitásának mértéke és a proximális aortatágulat súlyossága között a gyermekkori BAV-populációban (azaz minél nagyobb a félreirányított áramlás szöge az aorta tengelyével, annál nagyobb az aorta átmérője) . Ezek az abnormális áramlási minták hosszú időn keresztül hatnak, és aszimmetrikus stressz által kiváltott aortafal-elváltozásokhoz vezethetnek bizonyos aorta-szegmensek későbbi tágulásával (azaz áramlás által kiváltott érrendszeri remodelling), még echokardiográfiailag jelentős billentyűelváltozások hiányában is .
A harmadik érv, amely a BAV-aortopátia genetikai eredetét támasztja alá, a proximális aorta progresszív megnagyobbodásának bizonyítéka volt az izolált AVR után. Ezt az érvet azonban az irodalom nem támasztotta alá megfelelően. Amint azt korábban tárgyaltuk, a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a BAV-betegek AVR utáni proximalis aortatágulat természetes lefolyásának tisztázására. Ráadásul nem áll rendelkezésre olyan bizonyíték, amely azt mutatná, hogy a BAV-betegségben a tágult proximális aorta AVR után másképp viselkedik, mint a TAV-betegek hasonló méretű aortája.
A negyedik érv a genetikai BAV-ortopátia elmélet mellett a BAV- és Marfan-orták hasonló szövettani és biomolekuláris változásainak kimutatása. A szövettani és biomolekuláris elváltozások aszimmetrikus térbeli eloszlása a BAV aortákban , szemben a Marfan-szindrómában tapasztalható körkörösen egyenletes érintettséggel, azonban a hemodinamika elsődleges szerepe mellett szól a reaktív aortafali elváltozások kialakulásában. Ráadásul, ahogy Dr. Robicsek jelezte, a biomolekuláris és szövettani változások elsődleges jellegét BAV-beteg újszülöttek aortafalának vizsgálatával bizonyító tanulmányt még soha nem végeztek .
Összefoglalva, egyre több bizonyíték támasztja alá a BAV-betegségben szenvedő betegek aortopathiájának hemodinamikai elméletét. A legújabb vizsgálatok adatai szükségessé teszik a genetikai elmélet elsöprő támogatásának újraértékelését, és arra köteleznek bennünket, hogy elismerjük, hogy a hemodinamika is fontos szerepet játszik e betegségfolyamat kialakulásában. Ezek a megfigyelések nem pusztán elméleti jellegűek, mivel jelentősen befolyásolják a BAV-betegséggel jelentkező betegeknél a felszálló aortához való hozzáállásunkat. Tekintettel a BAV-betegség kifejezett heterogenitására, további vizsgálatokra van szükség annak pontosabb meghatározásához, hogy melyik elmélet a “helyes” a BAV-asszociált aortopátia nyilvánvalóan különböző típusainak magyarázatára. Klinikai szempontból sürgős szükség van olyan diagnosztikai eszközökre, amelyek megbízhatóan megkülönböztetik a BAV-betegség több és kevésbé “rosszindulatú” fenotípusát. A fehérjemérések (pl. a metalloproteináz 2 plazmaszintje) és a mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatok (pl. a félreirányított véráramlás szögének kvantitatív mérése) kombinációját a közelmúltban a BAV-betegek klinikai kockázati rétegzésének jövőbeli diagnosztikai eszközeként képzelték el. Az elképzelés prediktív értékének bizonyításához prospektív multicentrikus vizsgálatokra lesz szükség.
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
3.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
pg.
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.