Független filmrendező: Ezután Stanley Kramer független producer leszerződtette Cassavetes-t, hogy rendezze meg az Abby Mann által írt A Child Is Waiting (1963) című komoly drámát. Burt Lancaster egy pszichológust és Judy Garland egy új tanárt játszott, akik nem értenek egyet a fejlődési zavarokkal küzdő gyerekekkel való foglalkozásban. Miután Kramer kivette a filmet Cassavetes kezéből, és átdolgozta egy szentimentális “szociális problémás” filmmé, Cassavetes szakított Hollywooddal, hogy a saját útját járja a filmkészítésben. Eltökélte, hogy olyan mozgóképeket készít, amelyek a jellemfejlődésen alapulnak, és valós élethelyzeteket ábrázolnak valós következményekkel. Arra is törekedett, hogy a szereplőket és a stábot szerves improvizációs folyamatba vonja be. Bármilyen sötét volt is a témája, nem volt rest humorral megspékelni az eseményeket.
Az Arcok, amelyet Cassavetes 1965-ben írt és 1966-ban fekete-fehérben forgatott, főszereplői John Marley és Lynn Carlin, mint férj és feleség, akik 14 év házasság után szakítás előtt állnak. Mindketten egyéjszakás kalandokat élnek át, a férj egy prostituálttal (Cassavetes feleségét Gena Rowlands alakítja), a feleség pedig egy hippivel (Seymour Cassel). Az eredetileg hat órás filmet a következő két évben aprólékos munkával valamivel több mint két órára vágták le, és 1968-ban mutatták be, és elragadó kritikákat kapott. Cassavetes forgatókönyvéért Oscar-díjra jelölték, Carlin és Cassel pedig a legjobb mellékszereplők között kapott jelölést. Cassavetes olyan filmekben való szerepléssel járult hozzá az Arcok finanszírozásához, mint Robert Aldrich A piszkos tucat (1967) című második világháborús drámája, amelyért a legjobb mellékszereplőnek járó Oscar-díjra jelölték, és Roman Polanski Rosemary babája (1968).
Rendezőként Cassavetes mestere volt a házassági problémák dramatizálásának. A Férjek (1970), első színes 35 mm-es munkája számára összeállította első magas színvonalú szereplőgárdáját. Peter Falk, Ben Gazzara és maga Cassavetes alakította a külvárosi férjek triumvirátusát, akiket egy barátjuk hirtelen halála sokkolt, és egy gyors londoni kirándulással egybekötött piálással, kosárlabdázással és szexszel kényeztetik magukat. A Husbands-t Pauline Kael befolyásos kritikus “gyötrelmesen banálisnak” minősítette, de más kritikusok Ingmar Bergman munkájához hasonlították, és a főszereplők közötti, többnyire improvizált interakcióban szokatlanul erőteljes pillanatokat találtak.
A Husbands szerény kereskedelmi sikere segített Cassavetesnek, hogy szerződést kössön a Universal-nal a Minnie és Moskowitz (1971) elkészítésére. A Minnie és Moskowitz reményteljesebb és romantikusabb, mint bármelyik másik filmje, a Minnie és Moskowitz Cassavetes verziója volt egy csavaros vígjátékra. Cassel egy kissé őrült parkolóőrnőt játszott, aki belezúgott egy múzeumi kurátorba (Rowlands), aki megpróbálja összeszedni magát, miután nős szeretője (Cassavetes) elhagyta.
E könnyedebb film után Cassavetes visszatért a pszichodrámához az Egy nő a hatása alatt (1974) című filmmel, amely egy Los Angeles-i háziasszony idegösszeomlásának megrázó, kíméletlenül nyers portréja. Bár a történetet eredetileg Rowlands színpadi változatának szánták, a filmet Cassavetes újonnan alapított Faces International produkciós cége vitte filmvászonra. Falk megfelelően ellenszenves volt a brutális férj szerepében, Rowlands pedig a film középpontjában álló megkínzott nő fenséges alakításáért a legjobb színésznőnek járó Oscar-díjra jelölték. Annak ellenére, hogy egyes kritikusok úgy ítélték meg, hogy Cassavetes elfecsérelte az alakítások erejét azzal, hogy egyes jeleneteket túl hosszúra nyújtott, az Egy nő a hatása alatt mégis az addigi legnagyobb sikere volt. Ráadásul Cassavetes egyetlen Oscar-jelölését is elnyerte a legjobb rendezőnek járó Oscar-díjra. Úgy tűnt, Cassavetes legyőzte a rendszert: mélyen személyes filmeket készített, teljesen a saját feltételei szerint, és mégis elnyerte annak az iparágnak a csodálatát, amelynek hátat fordított.
Cassavetes kevésbé volt biztos lábakon álló, amikor a műfaji filmkészítésbe merészkedett A kínai bukméker meggyilkolása (1976) című bűnügyi drámával, amelyben Gazzara egy sztriptízbár eladósodott tulajdonosát alakította, akit a maffia gyilkosság elkövetésére kényszerített. Az ambiciózus Opening Night (1977) című filmnek is megvoltak a maga problémái, köztük az egyik, amely gyakran sújtotta Cassavetes filmjeit, a túl hosszúság érzékeltetése. Ennek ellenére Rowlands ismét remekelt, mint színpadi színésznő, aki egzisztenciális válságba kerül, miután egy rajongója meghal az új darabjának premierjén. Cassavetes, a színész (aki mindenben egyenrangú Cassavetes rendezővel) szintén figyelemre méltóan erős alakítást nyújtott, akárcsak a veterán karakterszínésznő Joan Blondell.