Pápai diplomáciai szolgálat.
A Róma melletti Abruzzóban, Pescinában született pápai alattvaló, Giulio Mazzarino olyan vidéken töltötte gyermekkorát, amelynek temperamentuma, gondolkodásmódja és római katolikus felfogása egész életét áthatotta. Apja, Pietro, egy romanizált szicíliai volt, Filippo I. Colonna csendőr háztartásában; anyja, Ortensia Bufalini, egy toszkán nemesi családból származott, és házasság révén rokonságban állt a Colonna-házzal. Mazzarino kezdettől fogva felismerte a nagyhatalmú pártfogók előnyeit, és megtanulta őket a maga javára kihasználni. Így az anyagi nehézségek és a nagy család (egy másik fiú, aki szerzetes lett, és négy lány) kiadásai ellenére a Mazzarinók képesek voltak Giuliót a római jezsuita iskolába küldeni, ahol kitűnő tanuló volt.
A Colonna család egy fiatal tagjával együtt Spanyolországba utazott, ahol az Alcalá de Henares-i egyetemen (a mai madridi egyetemen) fejezte be tanulmányait, ahol jogot tanult, majd visszatért Rómába, hogy többet tudjon meg az arisztokrata életmódról és a világi ügyekről. A Colonnától 1624-ben kapitányi rangot kapott a pápai hadseregben, és miközben Loretóban szolgált, 1625 karácsony éjszakáján szokatlan misztikus vallási élményen, vagyis “a lélek nyugalmán” esett át, amely bizonyos hatást gyakorolt az életére. A Szentszék diplomáciai szolgálatába lépett, és 1628-ban a milánói pápai legátus, G. F. Sacchetti titkárává nevezték ki; ezen a poszton kapott először lehetőséget arra, hogy aktív politikai szerepet játsszon.
1630 januárjában, a Spanyolország és Franciaország között a mantovai korona örökléséért folyó háború idején Sachetti utódja, Antonio Barberini bíboros Mazarint Franciaországba küldte, hogy tárgyaljon a nagy Richelieu bíborossal. A fiatalembert lenyűgözte a nagyhatalmú miniszter: “Elhatároztam – írta -, hogy teljesen neki szentelem magam”. Nem sokkal később a fiatal titkár nemzetközi hírnévre tett szert, amikor 1630. október 26-án Casale in Monferratónál drámai módon a két szemben álló, csatára készülő hadsereg közé galoppozott, és azt kiáltotta: “Béke, béke!”, mintha megkötötték volna a békét. Élete hátralévő részében úgy emlékeztek rá, mint a rettenthetetlen lovagra, aki két sereg között kockáztatta életét, hogy megállítsa a harcokat. Bár a spanyolok feloldották Casale ostromát, még sok tennivaló maradt az általános rendezés érdekében. A Mazarin által kialkudott cherascói szerződéssel (1631. június 19.) a francia jelöltet Mantovába telepítették, de a megállapodás csak a Franciaország és Savoya közötti nézeteltéréseket rendezte.
Mazarin elhatározása, hogy Richelieu mellett kötelezte el magát, nem akadályozta meg abban, hogy Barberini bíboros, VIII. urbán pápa legfiatalabb unokaöccse pártfogását is megszerezze. Miután Mazarin 1632-ben visszatért Rómába, Barberini bevonta őt a művészek, festők és zenészek körébe, majd 1634-ben rendkívüli nunciusi (követi) megbízást szerzett neki a francia udvarba. Ott, Richelieu oldalán Mazarin elnyerte a hatalmon lévők kegyeit, és elkötelezetté vált a francia nemzet iránt, amelynek “szívének és elméjének nyitottsága” lenyűgözte őt. Nem feledkezett meg azonban küldetéséről, amely a VIII. Urbán által szorgalmazott, Spanyolország és Franciaország közötti béke kialkudása volt; ezért kétségbeesetten nézte végig, ahogy Richelieu 1635 májusában nyíltan bevezeti Franciaországot a harmincéves háborúba.
A legátusként Avignonba, majd Rómába (1636 decemberében) visszahívták, és a Richelieu-vel és tanácsadójával, Joseph atyával folytatott levelezése révén továbbra is befolyást gyakorolt a francia politikára. Barberini, Nicholas Bagni és Alessandro Bichi bíboros barátaival együtt Mazarin irányította a francia frakciót a pápai udvaron belül. XIII. Lajos francia király azzal jutalmazta erőfeszítéseit, hogy 1638-ban királyi bíborosjelöltnek ajánlotta, egyházi nyugdíjakat és jótéteményeket adott neki (hogy ezekre jogosult legyen, Mazarin 1639-ben francia honosítási papírokat kapott), és végül meghívta, hogy térjen vissza Párizsba, ahová 1640. január 5-én érkezett meg. Csalódottan, mert római ambícióit a spanyol frakció meghiúsította, Mazarin elhagyta a pápai szolgálatot, hogy Franciaország szolgálatába álljon. Franciaországnak és különösen Richelieu-nek köszönhette a bíborosi kalapot, amelyet a pápa 1641. dec. 16-án adományozott neki, noha VIII. urbán maga is kedvező benyomást tett korábbi alattvalójának az általános béke érdekében tett erőfeszítéseire.