A központi mintagenerátorok számos funkciót tölthetnek be a gerinces állatokban. A CPG-k szerepet játszhatnak a mozgásban, a légzésben, a ritmusgenerálásban és más oszcillációs funkciókban. Az alábbi szakaszok a CPG-k két kulcsfontosságú funkciójának, a mozgásnak és a ritmusgenerálásnak a konkrét példáira összpontosítanak.
MozgásSzerkesztés
Már 1911-ben Thomas Graham Brown kísérletei alapján felismerték, hogy a lépések alapmintáját a gerincvelő képes előállítani anélkül, hogy az agykéregből lefelé irányuló parancsokra lenne szükség.
A központi mintagenerátor első modern bizonyítékát a sáska idegrendszerének izolálásával állították elő, és kimutatták, hogy az képes izoláltan olyan ritmikus kimenetet produkálni, amely hasonlít a sáska repülés közbeni ritmusára. Ezt Wilson fedezte fel 1961-ben. Azóta a gerinces állatokban is felmerültek bizonyítékok a központi mintagenerátorok jelenlétére, kezdve Elzbieta Jankowska göteborgi macskán végzett munkájával az 1960-as években, aki a gerincvelői CPG első bizonyítékát szolgáltatta. Ez a szakasz a központi mintagenerátor szerepével foglalkozik a lampion és az ember mozgásában.
A lampiont a gerincesek CPG-jének modelljeként használták, mert bár idegrendszere gerinces szerveződésű, számos pozitív tulajdonsága megegyezik a gerinctelenekkel. A lámpásból eltávolítva az ép gerincvelő napokig életben maradhat in vitro. Emellett nagyon kevés neuronja van, és könnyen stimulálható, hogy a központi mintagenerátorra utaló fiktív úszómozgást produkáljon. Ayers, Carpenter, Currie és Kinch már 1983-ban felvetette, hogy a lampionokban a legtöbb hullámzó mozgásért – beleértve az előre és hátra úszást, az iszapban való ásást és a szilárd felületen való kúszást – egy CPG felelős, amely bár nem meglepő módon nem egyezik az ép állat aktivitásával, mégis biztosítja az alapvető mozgásszervi teljesítményt. A különböző mozgásokat neuromodulátorok, köztük a szerotonin (Harris-Warrick és Cohen 1985-ös tanulmánya szerint) és a tachykinin (Parker és munkatársai 1998-as tanulmánya szerint) megváltoztatták. A CPG mozgásra vonatkozó lámpás modellje fontos szerepet játszott a CPG-k tanulmányozásában. Bár Sten Grillner azt állítja, hogy a lokomotoros hálózat jellemezhető, és ezt az állítást a gerincvelői lokomotoros hálózat területén látszólag kritikátlanul elfogadták, valójában sok részlet hiányzik, és Grillner nem tudja bemutatni azokat a bizonyítékokat, amelyekkel állításait alátámasztja (Parker 2006). A lámpás CPG általános sémáját jelenleg mesterséges CPG-k létrehozásához használják. Ijspeert és Kodjabachian például Ekeberg lámpás modelljét használta fel arra, hogy mesterséges CPG-ket hozzon létre, és SGOCE kódoláson alapuló vezérlőkkel szimulálja az úszómozgásokat egy lámpásszerű szubsztrátumban. Lényegében ezek az első lépések a CPG-k robotok helyváltoztatásának kódolására történő felhasználása felé. A CPG gerinces modelljét is fejlesztettük mind a Hodgkin-Huxley formalizmussal, mind annak változataival és irányítástechnikai megközelítésekkel. Jakovenko és munkatársai például egy egyszerű matematikai modellt dolgoztak ki, amely a T. G. Brown által javasolt alapelveket írja le a kölcsönösen gátló kapcsolatokkal szervezett integráló-határérték egységekkel. Ez a modell elegendő a viselkedés összetett tulajdonságainak leírására, mint például a mezencephalicus lokomotoros régió (MLR) elektromos ingerlése során megfigyelt extenzor- és flexor-domináns mozgás különböző rezsimjei, az MLR által kiváltott fiktív mozgás.
Az egyes végtagokat vezérlő CPG-k közötti kapcsolatok irányítják a végtagok közötti koordinációt és ezáltal a járást négylábú és valószínűleg kétlábú állatokban. A bal-jobb koordinációt a commissurális és az elülső-hátsó, valamint a diagonális koordinációt a hosszú projekciójú propiospinalis interneuronok közvetítik. A bal-jobb váltakozás (a genetikailag azonosított V0d és V0v neuronosztályok által közvetített) és a bal szinkronizációt elősegítő commissuralis interneuronok (esetleg a V3 neuronok által közvetített) egyensúlya határozza meg, hogy a járás és a vágta (váltakozó járás) vagy a galopp és a kötés (szinkron járás) fejeződik ki. Ez az egyensúly a sebesség növekedésével változik, potenciálisan az MLR-ből származó és a retikuláris formáció által közvetített szupraspinális meghajtás modulációja miatt, és a négylábú állatokra jellemző sebességfüggő járásátmeneteket okoz. A gyaloglásból a vágtába való átmenet potenciálisan azért következik be, mert a mozgás sebességének növekedésével a nyújtási fázisok időtartama erősebben csökken, mint a hajlítási fázisoké, és ezt a V0d hosszú propriospinalis neuronokon keresztül a leszálló diagonális gátlás közvetítheti, ami a diagonális végtagok közötti fokozatosan növekvő átfedéshez vezet egészen a diagonális szinkronizációig (vágta). A komisszurális és hosszú propriospinális neuronok valószínűleg a szupraspinális és szomatoszenzoros afferens bemenetek célpontjai a végtagok közötti koordináció és a járás különböző környezeti és viselkedési feltételekhez való igazításához.
A központi mintagenerátorok is hozzájárulnak az emberben a helyváltoztatáshoz. 1994-ben Calancie, és munkatársai leírták “az első jól definiált példát a felnőtt emberben a lépések központi ritmusgenerátorára”. Az alany egy 37 éves férfi volt, aki 17 évvel korábban nyaki gerincvelő-sérülést szenvedett. A nyak alatti kezdeti teljes bénulás után az alany végül visszanyerte a karok és az ujjak némi mozgását, valamint az alsó végtagok korlátozott mozgását. Nem állt helyre annyira, hogy saját testsúlyát el tudja viselni. 17 év elteltével az érintett azt tapasztalta, hogy hanyatt fekve és csípőjét kinyújtva az alsó végtagjai lépésszerű mozgást végeznek mindaddig, amíg fekve marad. “A mozgások (i) csípőjének, térdének és bokájának váltakozó hajlításával és kinyújtásával jártak; (ii) egyenletesek és ritmikusak voltak; (iii) elég erőteljesek voltak ahhoz, hogy az alany hamarosan kényelmetlenül érezte magát a túlzott izom-“feszülés” és a megemelkedett testhőmérséklet miatt; és (iv) akaratlagos erőfeszítéssel nem lehetett megállítani.”. A kísérletezők az alany kiterjedt tanulmányozása után arra a következtetésre jutottak, hogy “ezek az adatok jelentik az eddigi legegyértelműbb bizonyítékot arra, hogy az emberben valóban létezik ilyen hálózat”. Négy évvel később, 1998-ban Dimitrijevic, és társai kimutatták, hogy az emberi ágyéki mintázatgeneráló hálózatok aktiválhatók a hátsó gyökerek nagy átmérőjű érzékelő afferenseinek meghajtásával. Amikor tónusos elektromos ingerlést alkalmaznak ezekre a rostokra motoros komplett gerincvelő-sérült személyeknél (azaz olyanoknál, akiknél a gerincvelő funkcionálisan el van szigetelve az agytól), az alsó végtagok ritmikus, lokomotoros jellegű mozgása kiváltható. Ezeket a méréseket fekvő helyzetben végeztük, így minimalizálva a perifériás visszacsatolást. Későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy ezek az ágyéki lokomotoros központok a ritmikus mozgások nagy változatosságát képesek kialakítani azáltal, hogy sztereotip mintákat kombinálnak és osztanak szét a számos alsó végtagi izomra. A Spinalon nevű CPG-aktiváló gyógyszeres kezelésről, amely szájon át történő beadáskor centrálisan aktív, szintén kimutatták, hogy részben reaktiválja a gerincvelői lokomotoros neuronokat teljes vagy motorikusan teljes gerincvelő-sérült betegeknél. Valóban, egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat negyvenöt, biztonsági okokból fekvő helyzetben fekvő, krónikus AIS A/B-sérült (3 hónap és 30 év közötti trauma utáni) önkéntesnél, negyvenöt önkéntesnél kimutatta, hogy a Spinalon a maximálisan tolerált dózis alatt (MTD 500/125/50 mg/kg L-DOPA/karbidopa/buspiron volt) jól tolerálható volt. Videoszalag és elektromiográfiás felvételek segítségével is találtak előzetes bizonyítékot a hatékonyságra, mivel az MTD alatti dózisok a Spinalont kapó csoportokban akut módon ritmikus, mozgásszerű lábmozgásokat tudtak kiváltani, a placebót (kukoricakeményítő) kapó csoportokban azonban nem.
A mozgás neuromechanikai szabályozása emlősökbenSzerkesztés
Ha a lépésciklusok időtartama és az izomaktivációk rögzítettek lennének, nem lenne lehetséges a testsebesség változtatása és a változó terephez való alkalmazkodás. Azt feltételezik, hogy az emlősök mozgásszervi CPG-je egy “időzítőből” (valószínűleg kapcsolt oszcillátorok formájában) áll, amely változó időtartamú lépésciklusokat generál, és egy “mintaképző rétegből”, amely kiválasztja és osztályozza a motoros poolok aktiválását. a középagyi mozgásszervi régióból (MLR) a gerinc CPG-be irányuló idegi meghajtás növelése növeli a lépésciklusok frekvenciáját (a kadenciát). A lendületi és az állási fázisok időtartama viszonylag rögzített viszonyban változik, a lendületi fázisok nagyobb mértékben változnak, mint a lendületi fázisok.
A végtagokból érkező szenzoros bemenet megrövidítheti vagy meghosszabbíthatja az egyes fázisok időtartamát a véges állapotszabályozáshoz hasonló folyamatban (amelyben a “ha-akkor” szabályok határozzák meg, hogy mikor következnek be az állapotátmenetek). Például, ha egy előre lendülő végtag kevesebb idő alatt éri el a lendítés végét, mint az aktuális CPG által generált hajlító fázis időtartama, az érzékszervi bemenet arra készteti a CPG időzítőt, hogy befejezze a lendítést és elindítsa az állásfázist. Továbbá, ahogy a test sebessége nő, a mintaképző réteg nemlineárisan növelné az izomaktivációt, hogy nagyobb teherbíró és tolóerőt biztosítson. Feltételezték, hogy a jól előre jelzett mozgásokban a CPG által generált fázisok időtartama és az izomerők szorosan megfelelnek a fejlődő biomechanikai események által megkövetelteknek, minimalizálva a szükséges érzékszervi korrekciókat. Ennek a folyamatnak a leírására a ”neuromechanikai hangolás” kifejezést alkották meg
1. ábra. A mozgásszervi központi mintagenerátor vázlata az emlősök idegrendszerében. A növekvő testsebességet meghatározó parancsjel a mély agymagokból az MLR-en keresztül a gerincvelőbe ereszkedik, és a gerincvelői mozgásszervi CPG időzítő elemét növekvő ütemű ciklusok létrehozására készteti. Az extenzor fázisok időtartama jobban változik, mint a flexor fázisok időtartama. A parancsjel a mintaképző réteget is hajtja, hogy a flexor és extenzor motoneuronok ciklikus aktiválódását hozza létre. Az aktivált izmok terhelésének (pl. a mozgó testtömeg alátámasztása) az izmok saját rugószerű tulajdonságai ellenállnak. Ez az elmozdulás-visszacsatolással egyenértékű. Az izomorsó és a Golgi ínszerv afferensek által érzékelt erő és elmozdulás reflexszerűen aktiválja a motoneuronokat. Ezen afferensek kulcsfontosságú szerepe a fázisátmenetek időzítésének beállítása, feltehetően a CPG időzítő befolyásolásával vagy felülírásával. Módosítva:
Az 1. ábra egy egyszerűsített vázlatot mutat, amely összefoglalja ezeket a javasolt mechanizmusokat. A kívánt testsebességet meghatározó parancs a magasabb központokból leereszkedik az MLR-be, amely a gerinc mozgásszervi CPG-t hajtja. A CPG időzítője létrehozza a megfelelő cadence és fázis időtartamot, és a mintaképző réteg modulálja a motoneuronális kimeneteket. Az aktivált izmok saját intrinsic biomechanikai tulajdonságaik révén ellenállnak a nyújtásnak, így biztosítva a hossz- és sebesség-visszacsatolás gyors formáját. A Golgi ínszerv és más afferensek által közvetített reflexek további terheléskompenzációt biztosítanak, de a szenzoros bemenet fő szerepe a CPG beállítása vagy felülírása lehet az állás-lendülés-állás átmeneteknél.
A Neuromodulációban leírtak szerint az emberi mozgásszervi CPG nagyon alkalmazkodó és képes reagálni a szenzoros bemenetre. Az agytörzsből és a környezetből is kap bemenetet, hogy a hálózatot szabályozva tartsa. Az újabb vizsgálatok nem csak a CPG jelenlétét igazolták az emberi mozgáshoz, hanem megerősítették annak robusztusságát és alkalmazkodóképességét is. Choi és Bastian például kimutatta, hogy az emberi járásért felelős hálózatok rövid és hosszú időskálán is alkalmazkodóképesek. Kimutatták a különböző járásmintákhoz és a különböző járási kontextusokhoz való alkalmazkodást. Azt is kimutatták, hogy a különböző mozgásminták egymástól függetlenül is képesek alkalmazkodni. A felnőttek még futópadon is képesek voltak mindkét lábukkal más-más irányban járni. Ez a tanulmány megmutatta, hogy független hálózatok irányítják az előre és hátrafelé járást, és hogy az egyes lábakat irányító hálózatok önállóan alkalmazkodhatnak, és önálló járásra képezhetők. Így az ember is rendelkezik a mozgás központi mintagenerátorával, amely nemcsak ritmikus mintagenerálásra, hanem figyelemre méltó adaptációra és hasznosságra is képes a legkülönbözőbb helyzetekben.
LégzésSzerkesztés
A háromfázisú modell a légzési CPG klasszikus szemlélete. A légzési CPG fázisait a következők ritmikus aktivitása jellemzi: (1) a nervus phrenicus inspiráció alatt; (2) a recurrens gégeideg ágai, amelyek a kilégzés utolsó szakaszában a thyroarytenoid izmot innerválják; (3) a belső bordaközi ideg ágai, amelyek a kilégzés második szakaszában a triangularis sterni izmot innerválják. Ezen idegek ritmikusságát klasszikusan úgy tekintik, mintha egyetlen ritmusgenerátorból eredne. Ebben a modellben a fázist a szekvenciálisan aktív interneuronok csoportjai közötti kölcsönös szinaptikus gátlás hozza létre.
Mindazonáltal egy alternatív modellt javasoltak, amelyet bizonyos kísérleti adatokkal megerősítettek. E modell szerint a légzési ritmust két összekapcsolt, anatómiailag különböző ritmusgenerátor generálja, az egyik a pre-Boetzinger komplexben, a másik a retrotrapezoid magban / parafaciális légzőcsoportban. A további vizsgálat bizonyítékot szolgáltatott arra a hipotézisre, hogy az egyik hálózat felelős az inspirációs ritmusért, a másik pedig az exspirációs ritmusért. A belégzés és az exspiráció tehát különálló funkciók, és nem az egyik indukálja a másikat, ahogyan azt a közhiedelem tartja, hanem a kettő közül az egyik dominálja a viselkedést a gyorsabb ritmus generálásával.
NyelésSzerkesztés
A nyelés több mint 25 izompár összehangolt összehúzódását jelenti a garatban, gégében és a nyelőcsőben, amelyek egy oropharyngeális fázisban aktívak, majd a primer nyelőcsőperisztaltika következik. A nyelés a medulla oblongatában található CPG-től függ, amely több agytörzsi motoros magot és az interneuronok két fő csoportját foglalja magában: egy dorzális nyelési csoportot (DSG) a nucleus tractus solitarii-ban és egy ventrális nyelési csoportot (VSG), amely a nucleus ambiguus felett a ventrolaterális medullában található. A DSG-ben lévő neuronok felelősek a nyelési minta generálásáért, míg a VSG-ben lévő neuronok osztják szét a parancsokat a különböző motoneuronális poolok között. Más CPG-khez hasonlóan a központi hálózat működése perifériás és centrális bemenetekkel modulálható, így a nyelési mintázat a bólus méretéhez igazodik.
A hálózaton belül a centrális gátló kapcsolatoknak nagy szerepük van, amelyek rostrocaudális gátlást eredményeznek, ami párhuzamos a nyelési traktus rostrocaudális anatómiájával. Így amikor a traktus proximális részeit irányító neuronok aktívak, a distálisabb részeket irányító neuronok gátoltak. A neuronok közötti kapcsolat típusán kívül valószínűleg a neuronok, különösen az NTS neuronok belső tulajdonságai is hozzájárulnak a nyelési minta kialakításához és időzítéséhez.
A nyelési CPG egy rugalmas CPG. Ez azt jelenti, hogy a nyelési neuronok legalább egy része multifunkcionális neuron lehet, és olyan neuronok pooljához tartozhat, amelyek több CPG-ben közösek. Az egyik ilyen CPG a légző CPG, amelyről megfigyelték, hogy kölcsönhatásban van a nyelési CPG-vel.
RitmusgenerátorokSzerkesztés
A központi mintázatgenerátorok más funkciók ritmusgenerálásában is szerepet játszhatnak a gerinceseknél. Például a patkány vibrissa rendszere egy nem hagyományos CPG-t használ a bajuszoló mozgásokhoz. “Más CPG-khez hasonlóan a bajuszgenerátor is képes kortikális bemenet vagy szenzoros visszacsatolás nélkül működni. Más CPG-kkel ellentétben azonban a vibrissa motoneuronok aktívan részt vesznek a ritmogenezisben azáltal, hogy a tónusos szerotonerg bemeneteket a vibrissae mozgatásáért felelős mintázott motoros kimenetre alakítják át”.” A légzés a központi mintagenerátorok másik nem lokomotoros funkciója. Például a kétéltűek lárvái a gázcserét nagyrészt a kopoltyúk ritmikus szellőztetésével valósítják meg. Egy tanulmány kimutatta, hogy az ebihal agytörzsében a tüdőventillációt egy pacemaker-szerű mechanizmus vezérelheti, míg a légzési CPG a kifejlett bikabéka esetében az érés során alkalmazkodik. A CPG-k tehát a gerinces állatokban a funkciók széles skáláját tartják fenn, és az életkor, a környezet és a viselkedés függvényében széles körben alkalmazkodnak és változnak.
A ritmikus generátorok mechanizmusa: poszt-inhibitorikus visszapattanásSzerkesztés
A CPG-k ritmikussága olyan időfüggő celluláris tulajdonságokból is eredhet, mint az adaptáció, a késleltetett gerjesztés és a poszt-inhibitorikus visszapattanás (PIR). A PIR egy intrinsic tulajdonság, amely ritmikus elektromos aktivitást vált ki a membrán depolarizációjával, miután a hiperpolarizáló inger megszűnt. “Ezt számos mechanizmus hozhatja létre, beleértve a hiperpolarizáció által aktivált kationáramot (Ih) vagy a depolarizáció által aktivált befelé irányuló áramok dezinaktiválását.” Miután a gátlás megszűnt, ez a PIR-időszak a fokozott neuronális gerjeszthetőséggel magyarázható. Ez számos CNS-neuron tulajdonsága, amely néha akciós potenciál “kitöréseket” eredményez, amelyek közvetlenül a gátló szinaptikus bemenet után következnek.” Emiatt azt feltételezték, hogy a PIR hozzájárulhat az oszcillációs aktivitás fenntartásához olyan neurális hálózatokban, amelyeket kölcsönös gátló kapcsolatok jellemeznek, mint például a mozgásszervi viselkedésben részt vevők. Ezenkívül a PIR gyakran szerepel a kölcsönös gátlással járó neurális hálózatok számítási modelljeinek elemeként.” Például a “PIR-t a rákok nyújtási receptor neuronjaiban az adaptációból való helyreállítás okozza a gátló hipopolarizáció során. Ennek a rendszernek az egyik jellemzője, hogy a PIR csak akkor fordul elő, ha a hiperpolarizációt gerjesztési háttérre kényszerítik, amelyet ebben az esetben a nyújtás okoz. Azt is megállapították, hogy a PIR kiváltható a stretch-receptorban hiperpolarizáló áramimpulzusokkal. Ez fontos eredmény volt, mert megmutatta, hogy a PIR a posztszinaptikus neuron belső tulajdonsága, amely a gátlással járó membránpotenciál-változáshoz kapcsolódik, de független a transzmitterreceptoroktól vagy a preszinaptikus tulajdonságoktól. Ez utóbbi következtetés kiállta az idő próbáját, és a PIR-t a CNS neuronok robusztus tulajdonságaként jelölte meg a legkülönbözőbb összefüggésekben.” Ezt a sejtszintű tulajdonságot a legkönnyebben a Lamprey neurális áramkörben láthatjuk. Az úszómozgást a test bal és jobb oldala közötti váltakozó neurális aktivitással hozza létre, ami a test előre-hátra hajlását okozza, miközben oszcilláló mozgásokat hoz létre. Miközben a Lamprey balra hajlik, a jobb oldalon reciprok gátlás lép fel, ami a hiperpolarizáció miatt relaxációt okoz. Közvetlenül e hiperpolarizáló inger után az interneuronok a posztinhibitorikus visszahatással aktivitást indítanak el a jobb oldalon. A membrán depolarizációja összehúzódást okoz, miközben a bal oldalt most reciprok gátlás éri.
Funkciók gerinctelen állatokbanSzerkesztés
A CPG-k a korábban leírtak szerint gerinctelen állatokban is sokféleképpen működhetnek. A Tritonia puhatestűben egy CPG modulálja a reflexív visszahúzódást, a menekülő úszást és a kúszást. A CPG-ket a sáskáknál a repülésben és más rovaroknál a légzőrendszerekben is használják. A központi mintagenerátorok minden állatban széleskörű szerepet játszanak, és szinte minden esetben elképesztő variabilitást és alkalmazkodóképességet mutatnak.