Központi pajzsmirigy alulműködés

Biztos, hogy a betegnek központi pajzsmirigy alulműködése van?

Az agyalapi mirigyet vagy a hipotalamuszt érintő betegségek az egyébként normális pajzsmirigy elégtelen tirotropin (TSH) stimulációja miatt pajzsmirigy alulműködést okozhatnak. A centrális hypothyreosis (CH) lehet veleszületett vagy családi eredetű genetikai hiba miatt (a hypothalamus és az agyalapi mirigy transzkripciós faktorokat, a TSH béta alegységet vagy a TRH-receptort kódoló gének mutációi), de az esetek többségében sporadikusan alakul ki hypothalamusléziók, agyalapi mirigy tumorok, farfekvéses szülés, külső agyi besugárzás, Sheehan-szindróma és egyéb okok következtében. A CH jelentkezhet izolált leletként, vagy társulhat más hipofízis hormonhiányokkal.

A CH átmeneti vagy reverzibilis formái megfigyelhetők nem pajzsmirigybetegségek (NTI) során, amikor a hypothalamus TRH szintézise és a visszacsatolási beállítások lecsökkenhetnek, ami centrális hypothyreosishoz vezet. Ezenkívül a tireotoxikózisból való felépülést a CH átmeneti formája követheti. Végül számos gyógyszer (beleértve a kokaint, a szomatosztatin analógokat, a glükokortikoidokat, a dopaminerg vegyületeket és a bexarotint) befolyásolhatja a TSH szabályozásának neuroendokrin mechanizmusait, hogy a CH egy formáját hozza létre.

A centrális hypothyreosisban szenvedő betegek általában a primer hypothyreosishoz hasonló enyhe vagy mérsékelt tüneteket és jeleket mutatnak, amelyek közé tartozik a fáradékonyság, székrekedés, száraz bőr és súlygyarapodás. Ezenkívül az egyéb hipofízis-hormonhiányos tünetek és tünetek jelenléte elfedheti a mögöttes CH-t. A CH öröklődő formái általában súlyos újszülöttkori megjelenéssel járnak, és a veleszületett primer hypothyreosis tipikus megnyilvánulásai jellemzik (sárgaság, makroglossia, durva sírás, gyarapodás elmaradása, növekedési elmaradás, köldöksérv és hypotonia). A transzkripciós faktorhibás betegeknél az agyalapi mirigy hormonok kombinált hibájának jelenlétére utal, ha a CH hipoglikémiával, mellékveseelégtelenséggel, tipikus koponya- és arcfejlődési rendellenességekkel vagy súlyos növekedési elmaradással társul.

A CH legtöbb formájánál azonban a jelek és tünetek nem specifikusak. A diagnózist általában biokémiai alapon, vagy véletlenszerűen, vagy a hipotalamusz vagy hipofízis rendellenességek kivizsgálása alatt álló betegeknél kapjuk meg.

Mi lehet még a betegnek?

A sporadikus CH etiológiája meglehetősen heterogén, és a következő differenciáldiagnózisokat kell figyelembe venni:

• a hypothalamus vagy az agyalapi mirigy invazív elváltozásai (craniopharyngiomák, gliomák, meningeomák, hypophysis makroadenomák és metasztázisok és üres sella)

• iatrogén okok (koponyaműtét vagy besugárzás, gyógyszerek)

• sérülések (fejsérülések, farfekvéses szülés)

• infarktusok

• immunológiai betegségek (lymphocytás hypophysitis)

• infiltratív elváltozások (sarcoidosis, hemochromatosis, histiocytosis X)

• fertőző betegségek (tuberkulózis, szifilisz, mikózisok)

• ismeretlen okú idiopátiás formák

Főbb laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok

A CH jellemzője a keringő szabad tiroxin (FT4) alacsony szérumszintje a hipotireoid tartományba, amelyhez alacsony/normális szérum TSH-koncentráció társul. Néhány, túlnyomórészt hipotalamusz-hibás CH-ban szenvedő betegnél magas lehet a szérum TSH-szint, ami potenciálisan félrevezető diagnózist jelenthet, és összetéveszthető a szubklinikus primer hypothyreózissal. Bár a szérum TSH-szintek lehetnek normálisak vagy magasak, a TSH biológiailag inaktív, és nem képes stimulálni a pajzsmirigy TSH-receptorát. A szérum szabad trijódtironin (FT3) szintjének mérése igen megbízhatatlan, mivel a CH-ban szenvedő betegek több mint 30%-ának normális ez a hormonszintje.

A pajzsmirigyellenes autoantitestek mérése segíthet a CH és a primer hypothyreosis megkülönböztetésében, mivel CH-ban szenvedő betegeknél ezek nem mutathatók ki.

A perifériás pajzsmirigyhormonhatás különböző paramétereinek, mint a nemi hormonhoz kötődő globulin, a ferritin, a csontmarkerek, a szérumlipidek és mások mérése nem tűnik diagnosztikusan hasznosnak, mivel nem rendelkeznek megfelelő érzékenységgel és specificitással a hypothyreosis diagnózisához.

Minden CH-betegnél el kell végezni a hipotalamusz-hipofízis régió számítógépes tomográfiás (CT) vagy mágneses rezonanciás (MRI) vizsgálatát.

A dinamikai vizsgálatot meg kell fontolni. A TRH-teszt (az USA-ban nem áll rendelkezésre) hasznos lehet a CH gyanújának megerősítésében, bár a tercier (hypothalamus) és a másodlagos (hypophysis) hypothyreosis megkülönböztetése nehéz lehet.

A betegség kezelése és kezelése

A CH-ban szenvedő betegek kezelésének célja a keringő pajzsmirigyhormonok normál szérumkoncentrációjának helyreállítása a pótló levo-thyroxin (LT4) adásával. Az LT4-pótlás könnyen titrálható primer hypothyreosisban szenvedő betegeknél a szérum TSH-szint mérésével. Ez a módszer azonban nem hasznos a CH-ban szenvedő betegeknél, bár az LT4-kezelés során el nem nyomott szérum TSH-szintek erősen alulkezelésre utalnak.

A szérum szabad pajzsmirigyhormonok mérése a CH-ban szenvedő betegeknél a megfelelő L-T4-kezelés fő meghatározója. A CH-betegek LT4-pótló terápiájával kapcsolatban a közelmúltban megjelent számos közlemény azonban felvázolta az optimális pótlás elérésének néhány problémáját. Egy nemrégiben készült tanulmányban Koulouri és munkatársai kórházukban azonosították a hypothalamus-hypophysis elváltozással rendelkező betegeket, és a CH szempontjából magas és alacsony kockázatú csoportba sorolták őket. A szérum FT4-értékei ezekben a betegcsoportokban általában alacsonyabbak voltak, mint az LT4-gyel megfelelően kezelt primer hypothyreosisban szenvedő (normális TSH-val rendelkező) betegeké.

Mellett azt javasolják, hogy a CH miatt kezelt betegeknél a 16 pmol/L körüli FT4-szint (laboratóriumi referenciatartományuk 9-25 pmol/L) megfelelő célértéket jelenthet. Végül javasolták a szérum FT3- és FT4-szintek mérését is. A legtöbb jelenlegi FT3-mérési módszer azonban pontatlan, és ritkán alkalmazzák a CH-betegek nyomon követése során. A perifériás pajzsmirigyhormonhatás klinikai és egyéb biokémiai mutatóinak értékelése szintén korlátozott szerepet játszik a CH-betegek LT4-kezelésének nyomon követésében.

A kombinált hipofízis-hormonhiány (CPHD) kockázatának kitett betegeknél az esetleges egyidejűleg fennálló centrális mellékvesekéreg-elégtelenséget ki kell zárni az LT4-terápia megkezdése előtt, mivel fennáll a mellékvesekrízis előidézésének veszélye. Ha a mellékveseműködés nem értékelhető az LT4 megkezdése előtt, profilaktikus szteroidkezelés javasolt. Az LT4-kezelést alacsony napi adaggal (pl. 25 mcg/nap) kell kezdeni, különösen a régóta fennálló pajzsmirigy-alulműködésben szenvedőknél, és óvatosan kell felfelé titrálni a teljes pótló adagig. A helyettesítő LT4 dózisa eltérő lehet a CPHD-s betegeknél, mint a CH-s betegeknél.

A rekombináns humán növekedési hormon kezelés például beavatkozik a hipotalamusz-hypophysis-pajzsmirigy tengely aktivitásába, és vagy leleplezheti a centrális hypothyreosis állapotát, vagy elégtelenné teheti az LT4-pótló kezelést. Ezenkívül a kezelési stratégiák különböznek az újszülöttkorban, illetve a korai gyermekkorban diagnosztizált CH-ban szenvedő betegek esetében. A kezelést újszülötteknél teljes pótló dózisban (10-15 mg/kg LT4) kell elkezdeni, hogy a neurológiai fejlődés kritikus időszakában minimálisra csökkentsük a hypothyreosis kockázatát.

Végeredményben az LT4-pótló terápiát CH-betegeknél a következő megfontolások alapján kell végezni:

• A terápiát csak a mellékveseelégtelenség kizárása után kezdjük el

• A végső dózist az életkor és a nem alapján állapítsuk meg (kb. 1,4-1.7 mg/testtömeg-kilogramm) alapján

• A szérum FT4 szintjét a normál laboratóriumi referenciatartomány közepén tartsa

• Újraértékelje az LT4 adagját olyan betegnél, akinél kombinált hipofízis hormonhiányban

• Figyelje az LT4 tabletta napi bevétele előtt vett szérum FT4 szinteket

• Gyanakodjon alulkezelésre, ha a TSH szintek >0.2 mU/L

• Jódhiányos országokban vegye figyelembe az autonóm pajzsmirigyhormon-kiválasztással járó göbös golyva esetleges jelenlétét, hogy megelőzze az esetleges LT4-túlkezelést

Mi a bizonyíték?/Hivatkozások

Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. “2007 A centrális hypothyreosis leleplezése növekedési hormonpótlást követően felnőtt hypopituitises betegeknél”. Clin Endocrinol (Oxf). 66. kötet. 2007. pp. 72-77. (A szerzők 84 súlyos GH-hiányos betegből álló sorozatban bizonyítják, hogy közülük 30 betegnél a rekombináns hGH-kezelés során hypothyreosis alakult ki, ezzel megerősítve a témával kapcsolatos korábbi tanulmányokat. Arra a következtetésre jutottak, hogy a GH-hiány elfedheti a centrális hipotireózist, és hogy a normál tartomány alsó határán lévő FT4-értékekkel rendelkező betegeket a GH-pótlás megkezdése előtt LT4-gyel kell kezelni.)

Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. “Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients”. Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. pp. 1-8. (Ebben a közleményben a szerzők kiemelik, hogy kétségtelenül az FT4-mérés a centrális hypothyreosis legjobb mutatója, de a betegek jelentős részhalmazában az alacsony normál tartományban marad. Továbbá azt sugallják, hogy a keringő FT4-koncentrációnak a bazális FT4-értékekhez képest 20%-nál nagyobb, időbeli csökkenése jelezheti a centrális hypothyreosis jelenlétét.)

Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. ” Hyperplasztikus hipofízis, magas szérum glikoprotein hormon a-alegység és változó keringő tirotropinszintek mint a TSHβ gén mutációi miatt kialakuló centrális hypothyreosis jellemzői”. J Clin Endocrinol Metab. 86. kötet. 2001. pp. 1600-1604. (Bár a TSH béta alegységet kódoló gén mutációi ritkák, ez a közlemény egy sor klinikai és biokémiai jellemzőt javasol a pontos diagnózis felállításához.)

Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. “1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. 84. kötet. 1999. pp. 924-929. (Az L-T4-pótló terápia megfelelőségének értékelésében mind a szérum FT4-, mind a TSH-szintek, valamint a pajzsmirigyhormonhatás néhány biokémiai mutatója szükségesnek tűnik a túl- vagy alulkezelt betegek pontosabb feltárásához. A szerzők azt javasolják, hogy a keringő FT4 szintjét a laboratóriumi referenciaértékek közepén tartsuk.)

Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. “Rekombináns hGH-pótló terápia és a hypothalamus-hypophysis-pajzsmirigy tengely GH-hiányos gyermekeknél: mikor kell aggódnunk a centrális hypothyreosis kialakulása miatt?”. Clin Endocrinol (Oxf). 59. kötet. 2003. pp. 806-810. (Ebben a közleményben a szerzők bemutatják, hogy ellentétben a többszörös hipofízis-hormonhiányos (MPHD) betegeknél megfigyeltekkel, az rhGH-pótló kezelés nem idiopathiás izolált GHD-ben szenvedő gyermekeknél nem vált ki centrális hypothyreosis-t, ami tovább erősíti azt a nézetet, hogy az MPHD-ben szenvedő gyermekeknél, akárcsak a felnőtteknél, a GHD elrejti a centrális hypothyreosis jelenlétét. A lassú növekedés (a megfelelő rhGH-pótlás és a normális IGF-I-szint ellenére) a centrális hypothyreosis fontos klinikai markere, ezért a pajzsmirigyfunkció szigorú ellenőrzése kötelező a kezelt MPHD-s gyermekeknél.”

Haugen, BR. “2009 Drugs that suppress TSH or cause central hypothyreosis”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 23. kötet. 2009. pp. 793-800. (Hasznos áttekintés az összes olyan gyógyszerről, amelyek beavatkozhatnak a pajzsmirigyműködés központi szabályozásába.)

Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. “A TSH-hiányos pajzsmirigy alulműködés diagnózisa és kezelése a primer pajzsmirigybetegséghez képest: az agyalapi mirigybetegeknél fennáll a levothyroxinnal történő alulpótlás veszélye”. Clin Endocrinol (Oxf). 74. kötet. 2011. pp. 744-749. (A szerzők osztályuk klinikai információs rendszerét felhasználva azonosítottak minden olyan beteget, akinél bármilyen típusú hipofízisdaganatot diagnosztizáltak, és akiket 2 év alatt klinikán láttak. A betegeket a makroadenóma és/vagy a műtéti vagy sugárterápiás beavatkozás jelenléte alapján a TSH-hiány szempontjából magas és alacsony kockázatúakra osztották. Ezeknek a betegeknek az fT4-értékeit összehasonlítottuk az ugyanezen időszakon belül a hypothyreosis-nyilvántartásukban szereplő primer pajzsmirigybetegségben szenvedő betegek értékeivel, és csak azokat az euthyreoidnak tekintett mintákat értékeltük, amelyekben a TSH a normál tartományban volt. Az agyalapi mirigybetegeknél a primer pajzsmirigybetegséghez képest a levothyroxin adagok általában alulreprezentáltak voltak, és az adatok arra utalnak, hogy a kezeletlen betegek egy része valójában TSH-hiányos volt)

LaFranchi, SH. “A veleszületett hypothyreosis újszülöttkori szűrési stratégiái: egy frissítés”. J Inherit Metab Dis. 33. kötet. 2010. pp. S225-S233. (Ez egy frissített áttekintés a veleszületett primer vagy centrális hypothyreosisban szenvedő betegek LT4-pótló terápiájáról.)

Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. “Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyreosis”. J Clin Endocrinol Metab. 85. kötet. 2000. pp. 3631-3635. (A centrális hypothyreosisban szenvedő betegeknél az alacsony bioaktivitású TSH szekréciója magyarázza az immunreaktív TSH és a szabad pajzsmirigyhormon koncentráció közötti korreláció hiányát, valamint az endogén TSH TRH-val történő akut stimulációját követően a szabad pajzsmirigyhormon hiányzó/károsodott növekedését. A csökkent bioaktivitású TSH-molekulák szekréciója gyakori elváltozás a hipotalamusz-hipofízis elváltozásban szenvedő betegeknél, ami az agyalapi TSH tartalék károsodásával együtt hozzájárul a CH patogeneziséhez.”

Pfäffle, R, Klammt, J. “Pituitary transcription factors in the aetiology of combined hypophysis hormone deficiency”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 25. kötet. 2011. pp. 43-60. (Ebben az áttekintésben a szerzők összefoglalják a veleszületett centrális hypothyreosis genetikai okairól szóló legújabb ismereteket, ha többszörös hypophysis hormonhiánnyal kombinálódik.)

Yamada, M, Mori, M. “Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyreosis”. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (Ebben az áttekintésben a szerzők a CH gyakoriságára és a pajzsmirigyhormon-státuszra, különösen a szérum TSH-szintre összpontosítanak az egyes rendellenességeknél, és tárgyalják a megfelelő kezelést.)