Identification
Név Cobimetinib Accession Number DB05239 Leírás
A kobimetinib egy orálisan aktív, hatékony és nagy szelektivitású kismolekula, amely gátolja a mitogén-aktivált protein kináz kináz 1 (MAP2K1 vagy MEK1) és a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli útvonal központi összetevőit. Svájcban és az Egyesült Államokban a vemurafenib hatóanyaggal kombinálva engedélyezték a BRAF V600 mutációban pozitív BRAF V600 mutációban szenvedő, nem reszekálható vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegek kezelésére.
Típus Kis molekula Csoportok Engedélyezve, Vizsgálati szerkezet
Hasonló szerkezetek
Structure for Cobimetinib (DB05239)
×
Weight Average: 531.318
Monizotópos: 531.06306 Összegképlet C21H21F3IN3O2 Szinonimák
- Cobimetinib
Külső azonosítók
- GDC 0973
- GDC-0973
- GDC0973
- RG 7420
- RG-7420
- RG7420
- RO5514041
- XL 518
- XL-518
- XL518
Pharmacology
Indikáció
BRAF V600E vagy V600K mutációval rendelkező, nem reszekálható vagy metasztatikus melanomás betegek kezelésére. A kobimetinibet vemurafenib BRAF-gátlóval kombinálva alkalmazzák.
Kapcsolódó állapotok
- Metasztatikus melanoma
- El nem távolítható melanoma
Ellenjavallatok & Blackbox figyelmeztetések
Farmakodinamika
A kobimetinib a mitogén-aktivált protein kináz 1 (MAPK)/extracelluláris jel szabályozott kináz 1 (MEK1) és MEK2 reverzibilis gátlója. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ez a szer hatékonyan gátolja a BRAF-mutációt hordozó tumorsejtek növekedését, amely számos daganattípushoz társul. A MEK1 egy treonin-tirozin-kináz és a humán tumorokban gyakran aktiválódó RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli útvonal kulcsfontosságú összetevője, amely számos receptor-tirozin-kinázból származó növekedésserkentő jelek továbbításához szükséges. A kobimetinibet a vemurafenibbal kombinációban alkalmazzák, mivel a BRAF-gátló klinikai előnyét a belső és a szerzett rezisztencia korlátozza. A MAPK-útvonal reaktiválása nagyban hozzájárul a BRAF-mutáns melanomák kezelésének sikertelenségéhez, a melanomás daganatok mintegy ~80%-a a MAPK-szignálok reaktiválása miatt válik BRAF-inhibitor-rezisztenssé. A BRAF-gátlóval szemben rezisztens tumorsejtek érzékenyek a MEK-gátlásra, ezért a kobimetinib és a vemurafenib a BRAF és annak downstream célpontja, a MEK kettős gátlását eredményezi.
Hatásmechanizmus
A MEK-gátló kobimetinib specifikusan kötődik a MEK1 katalitikus aktivitásához és gátolja azt, ami az extracelluláris jelekkel kapcsolatos kináz 2 (ERK2) foszforilációjának és aktivációjának gátlásához és a tumorsejtek proliferációjának csökkenéséhez vezet. A kobimetinib és a vemurafenib a RAS/RAF/MEK/ERK útvonal két különböző kinázát veszi célba.
| Célpont | Hatás | Organizmus |
|---|---|---|
| ADuálspecifikus mitogént-aktivált protein kináz kináz 1 |
gátló
|
Ember |
Felszívódás
A kobimetinib biológiai hasznosulása 46%, az AUC-t és a Cmax-ot nem befolyásolja a táplálék.
Megoszlási térfogat
806L daganatos betegeknél populációs PK analízis alapján.
Fehérjéhez kötődés
95%-ban kötődik a humán plazmafehérjéhez.
Metabolizmus
A kobimetinib elsősorban CYP3A oxidáción és UGT2B7 glükuronidáción keresztül metabolizálódik, jelentősebb metabolitok nem képződnek.
Eliminációs útvonal
A dózis 76%-a a székletbe került vissza, 6,6%-a változatlan hatóanyagként. Az adag 17,8%-a a vizelettel került ki, 1,6%-a változatlan hatóanyagként.
Felezési idő
A felezési idő átlagosan 44 óra volt.
Clearance
13,9L/h
Mellékhatások
Toxicitás
A kobimetinib leggyakoribb mellékhatásai (>20%) a hasmenés, fényérzékenységi reakciók, hányinger, láz és hányás.
Érintett szervezetek
- Emberek és más emlősök
Útvonalak Nem áll rendelkezésre Farmakogenomikai hatások/ADR-ek Nem állnak rendelkezésre
Interakciók
Gyógyszerkölcsönhatások
- Elismert
- Vet approved
- Nutraceutical
- Illegalizált
- Withdrawned
- Investigational
- Kísérleti
- Minden drog
| Drog | Interakció |
|---|---|
|
Integrált drog-gyógyszer
interakciókat a szoftverben |
|
| Abametapir | A kobimetinib szérumkoncentrációja megnőhet, ha Abametapirral kombinálják. |
| Abatacept | A Cobimetinib metabolizmusa Abatacept-pel kombinálva fokozódhat. |
| Abemaciclib | Abemaciclib metabolizmusa Cobimetinib-pel kombinálva csökkenhet. |
| Abirateron | A Cobimetinib metabolizmusa Abirateronnal kombinálva csökkenhet. |
| Acalabrutinib | A Cobimetinib metabolizmusa csökkenhet, ha Acalabrutinib-bal kombinálják. |
| Acenokumarol | Acenokumarol metabolizmusa csökkenhet, ha Cobimetinib-bal kombinálják. |
| Acetaminofen | A cobimetinib metabolizmusa acetaminofennel kombinálva fokozódhat. |
| Acetazolamid | A cobimetinib metabolizmusa acetazolamiddal kombinálva csökkenhet. |
| Acetilcisztein | Acetilciszteinnel kombinálva a kobimetinib kiválasztása csökkenhet. |
| Adalimumab | Adalimumabbal kombinálva a kobimetinib anyagcseréje fokozódhat. |
Tudjon meg többet
Élelmiszer-kölcsönhatások
- Kerülje a grapefruit termékeket. A grapefruit gátolja a kobimetinib metabolizmusát a CYP3A4 útvonalon keresztül, ezért növelheti a kobimetinib szérumszintjét.
- Kerülje az orbáncfüvet. Ez a gyógynövény indukálja a CYP3A4 metabolizmust, ami csökkentheti a kobimetinib szérumszintjét.
- Etkezés közben vagy anélkül. A kobimetinib biológiai hasznosulását az élelmiszer nem befolyásolja.
Termékek
Termékösszetevők
| összetevő | UNII | CAS | InChI kulcs |
|---|---|---|---|
| Cobimetinib-fumarát | 6EXI96H8SV | 1369665-02-0 | RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N |
Vényköteles márkás termékek
| név | adagolás | erősség | útvonal | Márkakereskedő | Marketing kezdete | Marketing vége | Régió | Kép |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cotellic | Tablet, filmbevonatú | 20 mg/1 | Orális | Genentech, Inc. | 2015-11-10 | Nem alkalmazható | USA |
|
| Cotellic | Tabletta | 20 mg | Orális | Hoffmann La Roche | 2016.04-06 | Nem alkalmazható | Kanada |
|
| Cotellic | Tablet, filmbevonatú | 20 mg/1mg | Orális | Delpharm Milano Srl | 2015-11-10 | 2018-02-16 | USA |
|
| Cotellic | Tablet, filmbevonatú | 20 mg | Orális | Roche Registration Gmb H | 2020-12-23 | Nem alkalmazható | EU |
Kategóriák
ATC Kódok L01XE38 – Kobimetinib
- L01XE – Fehérje kináz gátlók
- L01X – EGYÉB ANTINEOPLASTIKUMOK
- L01 – ANTINEOPLASTIC AGENTS
- L – ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS
Drug Categories Chemical TaxonomyProvided by Classyfire Leírás Ez a vegyület az antranilamidoknak nevezett szerves vegyületek osztályába tartozik. Ezek olyan aromás vegyületek, amelyek egy benzol-karboxamid-részt tartalmaznak, amely a benzolgyűrű 2-es pozíciójában egy amincsoportot hordoz. Királyság Szerves vegyületek Szuperosztály Benzoloidok Osztály Benzol és szubsztituált származékai Alosztály Benzoesavak és származékok Közvetlen szülő Anthranilamidok Alternatív szülők 2-aminobenzamidok / 3-halobenzoesavak és származékai / 4-halobenzoesavak és származékai / anilin és helyettesített anilinek / benzoilszármazékok / jódbenzolok / fluorbenzolok / piperidinek / aril-fluoridok / aril-jodidok / vinilogén amidok / harmadrendű karbonsavamidok / harmadrendű alkoholok / 3,2-aminoalkoholok / Aminosavak és származékai / Azetidinek / Dialkilaminok / Azaciklusos vegyületek / Szénhidrogén-származékok / Szerves oxidok / Szerves fluoridok / Szerves niktogén vegyületek / Organoiodidok 13 további szubsztituens megjelenítése 1,2-aminoalkohol / 2-aminobenzamid / 3-halobenzoesav vagy származékai / 4-halobenzoesav vagy származékai / Alkohol / Amin / Aminosav vagy származékai / Aminobenzamid / Aminobenzoesav vagy származékai / Anilin vagy helyettesített anilinek / Antranilamid / Aromás heteromonociklikus vegyület / Aril-fluorid / Aril-halogenid / Aril-jodid / Azaciklus / Azetidin / Benzoil / Karboxamidcsoport / Karbonsavszármazék / Fluorbenzol / Halobenzol / Halobenzoesav vagy származékai / Szénhidrogénszármazék / Jodbenzol / Szerves nitrogénvegyület / Szerves oxid / Szerves oxigénvegyület / Organofluorid / Organohalogénvegyület / Organoheterociklikus vegyület / Organoiodid / Organonitrogénvegyület / Organooxigénvegyület / Organopniktogénvegyület / Piperidin / Szekunder alifás amin / Szekundér amin / Tercier alkohol / Tercier karbonsavamid / Vinilogén amid / Vinilogén amid további 31 molekula megjelenítése Aromás heteromonociklikus vegyületek Külső leírók Nem elérhető
Chemical Identifiers
UNII ER29L26N1X CAS szám 934660-93-2 InChI kulcs BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI
IUPAC Name
SMILES
Általános hivatkozások
- Garnock-Jones KP: Cobimetinib: Első globális jóváhagyás. Gyógyszerek. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
- Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: Population pharmacokinetics and dosing implications for cobimetinib in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: A MEK1 célzott gátlása kobimetinib által differenciálódáshoz és apoptózishoz vezet neuroblasztóma sejtekben. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
- Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: MEK-gátlók és lehetőségeik az előrehaladott melanoma kezelésében: a kombinációs terápia előnyei. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
- Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorption, Metabolism, Excretion, and the Contribution of Intestinal Metabolism to the Oral Disposition of Cobimetinib, a MEK Inhibitor, in Humans. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.
Külső hivatkozások KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Gyógyszeroldal Wikipedia Cobimetinib AHFS kódok
- 10:00.00 – Antineoplasztikus szerek
PDB Bejegyzések 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy FDA címke
Klinikai vizsgálatok
Klinikai vizsgálatok
| Fázis | Státusz | cél | feltételek | szám |
|---|---|---|---|---|
| 3 | aktív nem toboroz | kezelés | előrehaladott BRAFV600 Wild-típusú melanoma | 1 |
| 3 | aktív Nem toboroz | Terápia | Melanomák | 1 |
| 3 | Teljesítve | Kezelés | Kolorektális rákok | 1 |
| 3 | Teljesítve | Kezelés | Melanoma, Rosszindulatú | 1 |
| 3 | Felkészült | Kezelés | Betegség vagy R csoportos histiocitózisok | 1 |
| 3 | Megvonás | Kezelés | Melanomák | 1 |
| 2 | Active Not Recruiting | Treatment | Biliáris rák / Cancer, Hólyag / daganatok / nyálmirigyrák / daganatok, Szilárd | 1 |
| 2 | Aktív Nem toborzunk | Kezelés | Mellrák | 1 |
| 2 | Aktív Nem toborzunk | Kezelés | Epehólyag karcinóma / IV. stádiumú intrahepatikus kolangiókarcinóma AJCC v8 / Nem operálható kolangiókarcinóma | 1 |
| 2 | Aktív Nem toboroz | Terápia | Kolorektális rákok | 1 |
Farmakoökonómia
Gyártók
Csomagolók
Adagolási formák
| Formája | Eljárás | Erősség |
|---|---|---|
| Tabletta | Orális | 20 mg |
| Tabletta, Filmbevonatú | Orális | |
| Tabletta, filmbevonatú | Orális | 20 mg |
| Tabletta, filmbevonatú | Orális | 20 mg/1 |
| Tabletta, filmbevonatú | Orális | 20 mg/1mg |
| Tabletta, bevont tabletta | Orális |
Árak Nem állnak rendelkezésre Szabadalmak
| Szabadalmi szám | Pediatr. Hosszabbítás | Elismert | Lejárat (becsült) | Régió | |
|---|---|---|---|---|---|
| USA8362002 | Nem | 2013-01-29 | 2026-10-05 | US |
|
| US7803839 | Nem | 2010-09-28 | 2027-02- | 2027-02-01 | US |
| US10478400 | Nem | 2019-11-19 | 2036-06- | 2036-06-29 | US |
| US10590102 | Nem | 2016-06-30 | 2036-06-06-30 | US |
Tulajdonságok
Állapot Szilárd Kísérleti tulajdonságok Nem állnak rendelkezésre Előrejelzettek Tulajdonságok
| tulajdonság | érték | forrás |
|---|---|---|
| Vízoldhatóság | 0.0422 mg/ml | ALOGPS |
| logP | 3.35 | ALOGPS |
| logP | 5.04 | ChemAxon |
| logS | -4.1 | ALOGPS |
| pKa (Legerősebb savas) | 13.37 | ChemAxon |
| pKa (Legerősebb bázikus) | 9.76 | ChemAxon |
| Fiziológiai töltés | 1 | ChemAxon |
| Hidrogénakceptorok száma | 4 | ChemAxon |
| Hidrogéndonorok száma | 3 | ChemAxon |
| Pólusfelület | 64.6 Å2 | ChemAxon |
| Rotálható kötésszám | 4 | ChemAxon |
| Törésmutató | 115.85 m3-mol-1 | ChemAxon |
| Polarizálhatóság | 44.75 Å3 | ChemAxon |
| Ringek száma | 4 | ChemAxon |
| Biohasznosulása | 0 | ChemAxon |
| Szabálya Five | No | ChemAxon |
| Ghose Filter | No | |
| Ghose Filter | No | ChemAxon |
| Veber szabálya | Nem | ChemAxon |
| MDDR-nek-like Rule | No | ChemAxon |
Predicted ADMET Features Nem áll rendelkezésre
Spectra
Mass Spec (NIST) Nem áll rendelkezésre. Spektrum
| Spektrum | Spektrum típusa | Splash Key |
|---|---|---|
| Előrejelzett MS/MS spektrum – 10V, Pozitív (annotált) | Predicted LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Predicted MS/MS Spectrum – 20V, Pozitív (annotált) | Előrendelt LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Előrendelt MS/MS spektrum – 40V, Pozitív (annotált) | Előrendelt LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Előrendelt MS/MS spektrum – 10V, Negatív (annotált) | Előrendelt LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Előrendelt MS/MS spektrum – 20V, Negatív (annotált) | Előrendelt LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Előrendelt MS/MS spektrum – 40V, Negatív (kommentálva) | Előrendezett LC-MS/MS | Nem áll rendelkezésre |
Célpontok
Hatások
.
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Enzimek
Hatás
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
- Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Evaluation of Cytochrome P450 3A4-Mediated Drug-Drug Interaction Potential for Cobimetinib Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.
Hatás
- Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Transzporterek
Hatás
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Hatás
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Hatás
- Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Hatás
Építsen hatékony döntéstámogató eszközöket az iparág legátfogóbb gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ellenőrzőjével.
Tudjon meg többet
Elkészítette: 2007. október 21. 22:24 / Frissítve: március 23. 2021 14:28