Mik azok a kolóniastimuláló faktorok?

By dr. Liji Thomas, MDReviewed by Afsaneh Khetrapal, BSc

A kolóniastimuláló faktorok (CSF) olyan érdekes molekulák, amelyek olyan glikoproteinek, amelyek a granulociták és makrofágok, a szervezet fertőzések elleni védelméért elsősorban felelős immunsejtek termelését, sőt egyes funkcióit is szabályozzák. Bár jelenlétüket már a 20. század elején sejtették, a kutatók csak 1965-ben figyelték meg a fehérvérsejtek növekedését egy-egy sejtből származó kolóniákban, amelyeket prekurzor- vagy progenitorsejteknek neveznek.

Credit: molekuul_be/ .com

A kolóniák növekvő granulocitákból álltak. Növekedésük egyenes arányban állt valamilyen, akkoriban kolóniastimuláló faktornak vagy CSF-nek nevezett tényező jelenlétével. Ma már tudjuk, hogy ezeknek a faktoroknak óriási jelentőségük van a rákos betegek kemoterápiát követő alacsony fehérvérsejtszámának kezelésében.

A CSF-ek típusai

Négy külön CSF létezik, amelyeknek külön hatásmódjuk van, és kis mennyiségben megtalálhatók a szövetekben. Ezek az ún:

• GM-CSF vagy CSF2, amely serkenti a granulociták, a makrofágok, valamint az eozinofilek, továbbá a megakariociták, a vérlemezkék progenitorsejtjei proliferációját, nagy dózisban
• M-CSF vagy CSF1, amely serkenti a makrofág kolóniaképződést
• G-CSF vagy CSF3, amely granulocita kolóniaképződést okoz, de kisebb mértékben granulocita-makrofág kolóniákat is
• Multi-CSF vagy IL-3, amely a vérsejtek széles spektrumának kolóniaképződését serkenti

A CSF kivonásának története

Az elsőként tisztított GM-CSF és M-CSF 1977-ben, Ezt követte az IL-3 és a G-CSF, patkányokból. Nem sokkal később humán CSF-eket tisztítottak humán tumorsejtvonalak felhasználásával. Még később, a molekuláris biológiai technikákkal sikerült mind a négy molekula klónozott cDNS-ét előállítani az 1984 és 1986 közötti néhány év alatt. Ezek nagyon kis mennyiségben termelődnek, kivéve fertőzések, endotoxinok vagy más idegen antigének jelenlétében, amikor a szint néhány óra alatt ezerszeresére ugrik fel.

A kivétel az M-CSF, amely stabilabb. Összességében a CSF-ek nagyon érzékenyek a külső ingerekre, és képesek szabályozni a vérsejtek proliferációs sebességét. A granulocitákon és a monocita-macrofág sejteken jelen lévő specifikus receptorokra hatnak, serkentve őket, hogy progenitor sejtekből érett sejtekké érjenek. Ennek hatására elhagyják a véráramot, és a receptorokhoz kötődve bejutnak a sejtekbe, majd ezt követően lebomlanak.

Hatások

A CSF-ek nélkülözhetetlenek ahhoz, hogy a granulocita és monocita sorozatba tartozó összes vérsejt osztódni tudjon, mind a progenitor sejtek, mind azok utódai. Egy S alakú görbe tükrözi, hogy ezek a sejtek hogyan reagálnak a CSF-re, a rövidebb sejtciklusok gyorsabb sejtosztódáshoz vezetnek.

A szaporodási kerék minden egyes újabb fordulójánál fokozott proliferációt okoznak, és megakadályozzák az apoptózist (programozott sejthalált). Így a hemopoetikus sejtek túléléséhez is szükségesek. Az egyes CSF-ek túlnyomórészt specifikus sejtpopulációkra hatnak, például a G-CSF normális körülmények között a granulociták 75%-ának termelődésére hat.

A GM-CSF viszont inkább az érett sejtek funkcióinak elősegítésére hat, mint önmagában a kialakulásukra.

A M-CSF-re mind a makrofágok kialakulásához és éréséhez, mind a fogak kitöréséhez és a sikeres terhességhez szükség van.

Az IL-3 részt vesz a hízósejteket és a bazofilokat érintő parazitákra adott válaszokban, a IV. típusú túlérzékenységi reakciók formájában.

Mindegyikük harmóniában is működik a vérképzés szabályozásában mind egészségben, mind betegségben, elősegítve vagy gátolva egymás hatását, hogy a sejtek és funkciók megfelelő keveréke jöjjön létre.

A CSF-ek az érett sejtek gyorsabb érését és jobb túlélését, valamint magasabb fokú funkcióit is elősegítik. Az őssejtfaktorral együtt a CSF-ek elősegíthetik a legkorábbi vérképző sejtek osztódását. A leukémiás sejtvonalak érését is képesek előidézni, és a laboratóriumban megfigyelt események alapján eldönthetik, hogy a vérsejt-elődsejtek melyik irányban érnek, a granulocita vagy a makrofág sorozatban. Az érett sejtek sejtfunkcióit is elősegíthetik, beleértve a kemotaxist, a sejtanyagcserében szerepet játszó oxidatív eseményeket, az antitest-függő fagocitózist és a mikrobák elpusztítását.

Korai kutatások kimutatták, hogy a liquor előzetes beadása fokozhatja a kemoterápiában részesülő betegek immunitását, ha a fertőzéseknek való kitettség előtt adják. E molekulák túlzottan magas szintje azonban különböző CSF-ekkel végzett egérkísérletekben számos szerv, köztük a tüdő, az izmok és a bél súlyos és életveszélyes gyulladását, a kezelésre refrakter bőrviszketést és gyors halálozással járó bénulást okozott.

A megállapítás, hogy a GM-CSF és az IL-3 szükségesek a leukémiás sejtek osztódásához és túléléséhez, sőt onkogénként hathatnak a vérsejtek leukémiás sejtekké való átalakulásában, azt jelentheti, hogy a sejtosztódás egyensúlyának felborulása kell ahhoz, hogy a vérképző sejtek egy sorának túlzott és autonóm képződését elősegítse, azzal együtt, hogy az e CSF-ek kiválasztása révén elnyeri a saját növekedésének serkentéséhez szükséges erőt.

Alkalmazások

• A G-CSF-et és a GM-CSF-et kemoterápiában részesülő rákos betegeknél a perifériás vér granulocitaszintjének növelésére használták, egyértelmű dózisfüggő válasszal, és így megakadályozzák a kemoterápiát követő lázzal járó neutrofilszám csökkenését. Ez akár 60%-kal nagyobb fertőzésveszéllyel jár, ami nemcsak intenzív kezelést igényel, hanem késleltetheti a kemoterápiát, vagy kisebb dózisokat tehet szükségessé. Ez viszont javítja a betegek túlélését.
• A G-CSF-et non-Hodgkin limfómában és emlőkarcinómában (korai stádiumban) alkalmazzák. Alkalmazása a lázzal járó neutropenia és a fertőzés miatti halálozás közel 50%-os csökkenésével jár, míg a túlélés 40%-kal javul.
• Egy újonnan engedélyezett gyógyszer a polietilénglikol (PEG) konjugált G-CSF, más néven pegilált G-CSF vagy pegfilgrastim. Ez hosszabb ideig megmarad a szervezetben, és így drasztikusan csökkentheti a normál kemoterápiás menetrend folytatásához szükséges injekciók számát, különösen az idősebb és gyengébb betegeknél. Számos jelentős onkológiai szakmai testület ma már azt ajánlja, hogy ezeket a faktorokat a neutropenia okozta fertőző szövődmények megelőzésére használják, ha a kemoterápiában részesülő betegnél a lázas neutropenia kockázata legalább 20%, vagy az ilyen szövődmények egyéb kockázati tényezői fennállnak.
• A CSF-ek megelőzhetik a csontvelő-átültetés szükségességét a kemoterápia által kiváltott aplasztikus anémia esetén. A GM-CSF vagy G-CSF alkalmazásával a perifériás vér őssejtjeinek (PBSC) száma megemelkedhet, amelyek aztán felhasználhatók a vér neutrofilekkel és vérlemezkékkel való újratelepítésére, sokkal gyorsabban, mint a csontvelősejteket használó csontvelőátültetéssel, és hasonlóan a csontvelőgraftok CSF-fel történő alkalmazásához. A CSF-stimulált PBSC-transzplantáció ma a preferált technológia, különösen azóta, hogy a CSF-ek biztonságossága a normál donoroknál bebizonyosodott, viszonylagos egyszerűsége, nagy hatékonysága és alkalmazási köre miatt.
• A CSF-ek évekig használhatók a fertőzések megelőzésére olyan állapotokban, mint a krónikus neutropenia.
• A GM-CSF a dendritikus sejtek fejlődésének szabályozásával az immunitás javításához is hozzájárulhat. Ezek a sejtek a veleszületett immunitás lényeges részét képezik, mivel ők mutatják be a befogott és feldolgozott antigéneket az antitest- és sejtes immunválaszok számára.
• Az ilyen CSF-ek felhasználását a helyi immunitás serkentésére egy daganaton belül, és így annak zsugorítására vagy eltávolítására jelenleg tanulmányozzák.
• A közelmúlt érdeklődési területe a CSF használata a csontvelő normális működésének helyreállítására véletlen sugárterhelés áldozatainál.

További olvasmányok

• All Colony-Stimulating Factors Content

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas szülész-nőgyógyász, aki a keralai Calicut Egyetem kormányzati orvosi főiskoláján szerzett diplomát 2001-ben. Liji a diploma megszerzését követően néhány évig főállású szülészeti/nőgyógyászati konzulensként praktizált egy magánkórházban. Több száz olyan páciensnek adott tanácsot, akik terhességgel kapcsolatos problémákkal és meddőséggel szembesültek, és több mint 2000 szülést vezetett, mindig arra törekedve, hogy a szülés ne műtéti, hanem normális legyen.

Hivatkozások