CCR5 Háttér
CCR5 – C-C motívumos kemokin receptor 5: Az 5-ös típusú C-C kemokin receptor (CCR5) a fehérvérsejtek felszínén található. A CCR5 fehérje a béta kemokin receptorok családjába tartozó integrális membránfehérje. Ez egy G-fehérje-kapcsolt receptor. A gyulladásos CC kemokinek receptoraként működik, és ennek eredményeképpen az intracelluláris kalciumion-szintet növelő jelet közvetít1,2.
CCR5 & HIV-1: Leginkább a humán immunhiányos vírus-1 (HIV-1) coreceptoraként betöltött szerepéről ismert. A HIV-1 a gazdasejtek felszínén való elhelyezkedésük miatt a kemokinreceptorokat, például a CCR5-öt coreceptorként használja az immunsejtekbe való bejutáshoz, ami a HIV számára belépési módot biztosít. A HIV-1 burkológlikoprotein szerkezete megkönnyíti a vírus bejutását a gazdasejtekbe3-5. A burokfehérje egy kemokint utánoz, így a HIV-1 képes a kemokinreceptorokhoz kötődni. Annak a mechanizmusnak az ismerete, amelynek révén a HIV-1 a CCR5-tel kölcsönhatásba lépve fertőzést okoz, arra késztette a tudósokat, hogy megpróbáljanak terápiás beavatkozásokat kifejleszteni a CCR5 működésének blokkolására. A HIV-gyógyszerek ezen osztályát CCR5-receptor-antagonistáknak nevezik, és beavatkoznak a HIV-1 burok és a CCR5 közötti kölcsönhatásba. Ezek a gyógyszerek kísérleti jellegűek, és csak egyet, a Maravirocot hagyta jóvá az FDA klinikai alkalmazásra.
CCR5 evolúció és konzerváció: A CCR5-öt 98 különböző fajban azonosították. A szekvenciákat az alábbiak szerint összeállítva több konzervált helyet azonosíthatunk a fehérjén.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Egyes egyéneknél a CCR5 Delta 32 néven ismert öröklött változata fordul elő. A CCR5-ön belül ez a leggyakoribb variáns az egész világon. A CCR5-D32 variáns allélfrekvenciája >10% az európai származásúak körében, de minden populációban alacsonyabb gyakorisággal van jelen. Összességében az egyének mintegy 0,38%-a hordozza a CCR5-D32 két példányát, az úgynevezett homozigóta egyének, az európai származásúaknál ez az arány 0,91%-ra emelkedik.
A CCR5-D32 egy 32 bázispáros deléció a DNS-ben, amely az RNS olvasására szolgáló kód eltolódását eredményezi a fehérjekódonokra. Ez az eltolódás a p.Ser185IlefsTer32-t eredményezi. Ez a variáns a 185-ös aminosavnál, egy szerinnél (Ser) kezdődik, és ezt a pozíciót izoleucinra (Ile) cseréli, amelyet 31 aminosav követ, amelyek nem hasonlítanak a CCR5 normál szekvenciájához. E szakasz után egy stop kodon található, amely a fehérje végét jelenti. Ez a funkcióvesztéses változat azt eredményezi, hogy a fehérje nem képes többé termelődni, mivel a hét transzmembrán doménből három eltávolításra került. Így a HIV-1 számára nincs receptor a fehérvérsejtek megfertőzésére. A Delta 32 variáns homozigozitása immunitást eredményez a HIV-1 fertőzéssel szemben. A heterozigozitás a HIV-1 fertőzéssel szembeni rezisztenciával és a betegség AIDS-hez való lassú progressziójával hozható összefüggésbe. A heterozigozitás mindig is az antiretrovirális kezelésre adott jobb vírusválaszhoz kapcsolódott. Bár a Delta 32 variáns előnyös lehet a gazdaszervezet számára a HIV- és kapcsolódó fertőzések esetében, más fertőzések, például a kullancsencephalitis és a nyugat-nílusi vírus esetében hátrányos lehet6,7 . Ennek oka, hogy a CCR5 a kórokozók különböző osztályaival különböző mechanizmusok révén lép kölcsönhatásba, ami az immunrendszer fertőzésre adott válaszának összetettségéből adódik. A kutatások azt feltételezik, hogy a variáns befolyásolja a fertőzés utáni gyulladásos folyamatot, amely károsíthatja a szöveteket, ami további patológiához és a fertőzés letalitásának növekedéséhez vezethet, bár jelenleg sok vita folyik e hipotézis körül.
Humán CRISPR: 2018 novemberében He Jiankui bejelentette, hogy több emberi embriót szerkesztett CRISPR-Cas9 segítségével. Az embriókat egy klinikai kísérlet során hozták létre, amelyben az anya HIV-1 negatív, de az apa HIV-1 pozitív volt. Azt állította, hogy a kísérlet célja az volt, hogy a CRISPR-Cas9 technológiával módosítsa a CCR5-öt, hogy az utódok kevésbé legyenek fogékonyak a HIV-1 fertőzésre, a Delta 32 változatot utánozva. Ezekből az embriókból terhesség alakult ki, amely Lulu és Nana nevű ikerlányok születéséhez vezetett. Az eljárás nem eredményezett a delta 32-es variánssal azonos mutációkat, és egyik lánynak sem volt a CCR5 gén azonos példánya.
Etika: Kísérlete a csecsemők genomját szerkesztette, és olyan mutációkat eredményezett az ivarsejtekben, amelyek átadhatók a lány bármelyik jövőbeli utódjának. Ez azt jelenti, hogy a szerkesztés esetleges negatív hatásai most továbbadhatók, a természetesen előforduló CCR5-D32 variánssal nem azonos mutációkat szaporítva. Ezek a változatok sikertelenül tehetik működésképtelenné a CCR5-öt, vagy előre nem látható mellékhatásokat eredményezhetnek. Már kimutatták, hogy a CCR5-D32 variánssal rendelkező egyének fogékonyabbak bizonyos típusú fertőzésekre, és ennek következtében szélsőségesebb másodlagos immunválaszt mutatnak. Lulu és Nana esetében ezek a hatások előfordulhatnak vagy nem, és a szerkesztés eredményeként további mellékhatások jelentkezhetnek náluk.
3D modellek rendelése
5 x 2,8 x 2 hüvelykes modell
1 x 0,6 x 0,4 hüvelykes modell
1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. A CCR5 epitóp-térképezése többszörös konformációs állapotokat és különböző, de átfedő struktúrákat tár fel, amelyek részt vesznek a kemokin és a coreceptor funkcióban. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. A mutáns CCR5 allél szerepe a HIV-1 átvitelében és a betegség progressziójában. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection ofmicroglia. Nature. 1997 Febr 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5 hiánynöveli a tüneteket okozó nyugat-nílusi vírusfertőzés kockázatát. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. A CCR5 kemokinreceptor elősegíti a leukociták agyba való bejutását és a túlélést nyugat-nílusi vírusfertőzésben. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214