Chamisa az MDC Ifjúsági Gyűlésének korábbi elnöke. A 2006. júniusi pártkongresszuson az MDC szóvivőjévé választották. 2011 áprilisában a párt bulawayói kongresszusán megválasztották a párt szervezési titkárának, amely tisztséget korábban Elias Mudzuri töltötte be. A parlamentben a védelmi és belügyi, az államháztartási, a nemek közötti egyenlőséggel és ifjúsággal foglalkozó, valamint a közlekedési és kommunikációs bizottságok elnöke volt. Chamisa tagja az Önkormányzati, Közmunka & Városfejlesztési, valamint az Afrikai Karibi és Csendes-óceáni Parlamentnek is. A Zimbabwei Nemzeti Diákszövetség korábbi főtitkára.
2007 márciusában megtámadták a hararei nemzetközi repülőtéren, amikor Belgiumba próbálta elhagyni az országot; koponyatöréssel került kórházba. A jelenlegi zimbabwei helyzettel kapcsolatban a következőket mondta: “Nincs biztonság. Nincs védelem. Mindannyian veszélyben vagyunk.”
2009. február 10-én Morgan Tsvangirai a nemzeti egységkormány részeként Chamisát jelölte az információs, kommunikációs és technológiai miniszteri posztra. Hivatalba lépése után vitába keveredett Webster Shamuval, a tájékoztatásért és nyilvánosságért felelős miniszterrel arról, hogy melyik minisztérium foglalkozzon a távközléssel. A The Herald 2009. április 10-én arról számolt be, hogy Robert Mugabe elnök a távközlésért való felelősséget a Nicholas Goche által vezetett közlekedési minisztériumhoz rendelte. Chamisa és Tsvangirai tiltakozott ez ellen a döntés ellen, mondván, hogy Mugabénak a hatalommegosztási megállapodás értelmében nincs hatásköre arra, hogy egyoldalúan más minisztériumhoz rendelje a távközlést.
Chamisa 2009 februárjától 2013 júliusáig, a nemzeti egységkormány megszűnéséig a kabinet minisztere volt. Emellett a Demokratikus Változásért Mozgalom (MDC-T) szervezési titkáraként is tevékenykedett. A párt 2014-es kongresszusán elvesztette a párt főtitkári posztját Douglas Mwonzora ellenében. Chamisát azzal vádolták, hogy megakadályozta, hogy más ifjúsági és diákvezetők közelebbi kapcsolatba kerüljenek a pártelnökkel, Tsvangiraival, amivel állítólag a saját pozícióját akarta megvédeni. Tendai Biti és Elton Mangoma kizárása után Chamisa és Morgan Tsvangirai kapcsolata megromlott; a jelek szerint Tsvangirai lojálisai nem kedvelik őt. 2016. július 16-án Chamisát Tsvangirai az MDC társ-alelnökévé nevezte ki Mudzuri és Khupe mellé.
Amikor Morgan Tsvangirai pártelnök vastagbélrákkal kezdett küzdeni, hatalmi harcok kezdődtek a pártban, elsősorban a három alelnök, Chamisa, Elias Mudzuri és Thokozani Khupe között. 2018. február 14-én jelentették be, hogy Tsvangirai a kórházban belehalt a vastagbélrákba, és másnap a párt nemzeti tanácsa 12 hónapos időtartamra Chamisát nevezte ki megbízott elnöknek, gyakorlatilag kiszorítva Mudzurit és Khupét. Az MDC új elnökeként az MDC Szövetség vezetőjének szerepét is átvette.
2018. július 30-án Chamisa elvesztette a vitatott választást a ZANU PF vezetőjével, Mnangagwával szemben. A választást széles körben kritizálták a hitelesség hiánya és a tisztességtelenség miatt. Chamisa megtámadta a választási eredményeket a zimbabwei alkotmánybíróságon, de a keresetét költségtérítéssel elutasították. Miután az alkotmánybíróságot nem sikerült meggyőznie, Chamisa megkérdőjelezte az igazságszolgáltatás függetlenségét, és azóta stratégiát ígért támogatóinak az ellopott választási győzelem visszaszerzésére.
Chamisa azt állítja, hogy a ZANU-PF elvesztette a választásokat. Állításait részben alátámasztják az EU megfigyelői és több más megfigyelő testület is, amelyek arról számoltak be, hogy a választások nem voltak szabadok és tisztességesek.