TEXT
Leírás
A T-limfociták aktivációja in vivo és in vitro egyaránt indukálja a CD69 expresszióját. Ez a molekula, amely úgy tűnik, hogy a legkorábbi indukálható sejtfelszíni glikoprotein, amelyet a limfoid aktiváció során szereznek meg, részt vesz a limfociták proliferációjában és jelátvivő receptorként működik a limfocitákban, természetes ölősejtekben (NK) és vérlemezkékben (Cambiaggi et al., 1992).
Klónozás és expresszió
Lopez-Cabrera és munkatársai (1993) azonosították a CD69 cDNS-ét, amelynek nyitott olvasókerete egy 199 aminosavból álló, II-es típusú membrántopológiájú fehérjét jósol. A CD69 klón egy 1,7 kbyte-os mRNS fajhoz hibridizálódott, amely gyorsan indukálódott és lebomlott a limfocita stimulációt követően, ami összhangban van a gyors lebomlási jelek jelenlétével a 3-prime nem transzlált régióban. A fehérjeszekvencia-homológiakeresés kimutatta, hogy a CD69 a II. típusú transzmembrán receptorok ugyanazon szupercsaládjának tagja, mint a természetes ölősejt-lektin (NKG2; 161555), amely szintén a 12. kromoszómára térképeződik.
Génfunkció
Shiow és munkatársai (2006) kimutatták, hogy az interferon-alfa/béta (IFN-alfa/béta; 147660, 147640) induktor poliinozin-policitidilsavval történő kezelés gátolta a limfociták kilépését a limfoid szervekből egy részben limfocita-intrinsic mechanizmus révén. A transzmembrán C-típusú lektin CD69 gyorsan indukálódott, és a CD69-null sejtek kevéssé maradtak meg a limfoid szövetekben a poliinozin-policitidilsavval történő kezelés vagy a limfocitikus choriomeningitis vírus fertőzés után. A limfociták kilépése megköveteli a szfingozin-1-foszfát receptor-1-et (S1P1; 601974), és az IFN-alfa/béta gátolta a limfociták S1P1-re való érzékenységét. Ezzel szemben a CD69-null sejtek IFN-alfa/béta expozíciót követően megtartották az S1P1 funkciót. Koexpressziós kísérletekben a CD69 gátolta az S1P1 kemotaktikus funkcióját, és az S1P1 downmodulációjához vezetett. Egy riportervizsgálatban a keresztkötés CD69/CD3-eta kiméra ko-keresztkötéséhez és aktiválásához vezetett. A CD69 koimmunprecipitált az S1P1-gyel, de nem a rokon S1P3 receptorral (601965). Shiow és munkatársai (2006) arra a következtetésre jutottak, hogy a CD69 komplexet alkot az S1P1-gyel és negatívan szabályozza azt, valamint hogy az IFN-alfa/béta és valószínűleg más aktiváló ingerek után a limfociták limfoid szervekben való megmaradását elősegítő funkciót lát el.
Mapping
Cambiaggi és munkatársai (1992) fajok közötti szomatikus sejthibrideket állítottak elő és jellemeztek emberi aktivált érett T-sejtek és egér BW5147 thymoma sejtek között. A hibridekben a humán kromoszómák preferenciális szegregációját figyelték meg. A klónokban a CD4 (186940) és a CD69 antigének koexpresszióját találták. A hibridek molekuláris és kariotípusos vizsgálatai kimutatták, hogy a CD69-et kódoló lókusz a 12. humán kromoszómán helyezkedik el, akárcsak a CD4-é. Bár a CD69 antigén expressziója korai esemény a T-limfociták aktiválódását követően, és exogén ingerek hiányában gyorsan csökken, az általuk kifejlesztett hibridekben az expresszió konstitutív volt, hasonlóan ahhoz, ami a korai timocita prekurzorokban és az érett timocitákban található. A megállapítás a tímuszból származó egér tumorsejt genomjának domináns befolyására utalt a CD69 konstitutív expressziójának szabályozásában.
Lopez-Cabrera és munkatársai (1993) szomatikus sejthibrid DNS-analízis és fluoreszcens in situ hibridizáció segítségével a CD69 gént a 12p13-p12-hez rendelték.
Állati modell
Sancho és munkatársai (2003) a kollagén-indukált artritisz modelljét elemezték vad típusú és Cd69-hiányos egereken, és megállapították, hogy a Cd69 -/- egereknél az artritisz gyakoribb és súlyosabb volt, a II-es típusú kollagénre adott T- és B-sejtes immunválaszok súlyosbodtak. A transzformáló növekedési faktor-béta-1 (TGFB1; 190180) és TGFB2 (190220) szintjei, amelyek védőanyagként működnek a kollagén-indukált artritiszben, csökkentek a Cd69-null egerek gyulladásos fókuszaiban, ami korrelált a proinflammatorikus citokinek növekedésével. A blokkoló anti-TGF antitestek helyi beadása növelte az artritisz súlyosságát és a proinflammatorikus citokin mRNS-szintjét a Cd69 vad típusú, de nem null egerekben. Sancho és munkatársai (2003) arra a következtetésre jutottak, hogy a CD69 az autoimmun reaktivitás és a gyulladás negatív modulátora a TGFB1 szintézisén keresztül, amely citokin viszont a különböző proinflammatorikus mediátorok termelését szabályozza le.
Esplugues és munkatársai (2003) Cd69 -/- egerekben a vad típusú egerekhez képest jelentősen csökkent MHC I. osztályú hiányos tumorok növekedését figyelték meg. A fokozott tumorellenes válasz a T- és NK-limfociták és proinflammatorikus citokinek fokozott helyi felhalmozódásával és csökkent Tgfb-termeléssel járt együtt. Az NK-sejtek elleni antitest-kezelés helyreállította a tumorok növekedési képességét a Cd69 -/- egerekben. A tumorok növekedésének fokozott károsodása a Cd69 és a Rag2 (179616) hiányos egerekben fordult elő. Esplugues és munkatársai (2003) arra a következtetésre jutottak, hogy a CD69 a tumorellenes válaszok negatív szabályozója.