OMIM bejegyzés – # 302060 – BARTH-SYNDROMA; BTHS

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a Barth-szindróma, más néven 3-metilglutaconsav-aciduria II. típus (MGCA2), az Xq28 kromoszómán található tafazzin gén (TAZ; 300394) mutációja okozza.

A Barth-szindróma (BTHS) X-kromoszómás betegség, amelyet konvencionálisan dilatatív kardiomiopátia (CMD) endokardiális fibroelasztózissal (EFE), túlnyomórészt proximális csontvázmyopátia, növekedési retardáció, neutropenia és szerves aciduria, különösen a 3-metilglutaconsav többlete jellemez. A betegség kevésbé ismert jellemzői közé tartozik a hipertrófiás kardiomiopátia, az izolált bal kamrai nem-kompakció (LVNC), kamrai aritmia, motoros késés, rossz étvágy, fáradtság és mozgásintolerancia, hipoglikémia, tejsavas acidózis, hiperammonémia és drámai késői felzárkózás a gyermekkori növekedési elmaradást követően (összefoglaló: Steward et al., 2010).

A 3-metilglutaconsavuria fenotípusos leírását és a genetikai heterogenitás tárgyalását lásd: MGCA I. típus (250950).

Barth et al. (1981, 1983) egy nagy holland törzskönyvet írtak le, amely X-kapcsolt öröklődést mutat egy olyan rendellenességre, amelyet dilatatív kardiomiopátia, neutropenia, csontvázmyopátia és kóros mitokondriumok jellemeznek. Elektronmikroszkópos vizsgálat során a mitokondriumok koncentrikus, szorosan csomagolt cristákat és esetenként zárványtesteket mutattak.

Hodgson és munkatársai (1987) úgy vélték, hogy ugyanez a rendellenesség volt jelen abban a családban, amelyről beszámoltak, és amelyben legalább 3 generációban és 7, a nőstényeken keresztül összekapcsolódó testvérpárban sok férfi halt meg 3 napos és 31 hónapos kor között agranulocitózis okozta szepszisben vagy szívelégtelenségben. A vázizmok gyengeségét észlelték az extraocularis és bulbáris izmok kíméletével. Granulocitopéniát már a köldökzsinórvér mintákban is találtak. A csontvelőben a differenciálódás a myelocita stádiumban leállt. Egyik fiúnál sem volt durva strukturális szívrendellenesség. Endocardialis fibroelasztózist 2 esetben dokumentáltak, és közülük 1 esetben az elektronmikroszkópia a mitokondriumok rendellenességét mutatta ki.

Hodgson és munkatársai (1987) azt is felvetették, hogy a Neustein és munkatársai (1979) által közölt családban ugyanez a rendellenesség állt fenn. Neustein és munkatársai (1979) egy kardiomiopátiás és krónikus pangásos szívelégtelenségben szenvedő csecsemőből vett transzvascularis endomyocardialis biopszia elektronmikroszkópos vizsgálata során rendellenes mitokondriumokat mutatott ki. A boncolás során hasonló abnormális mitokondriumokat láttak a vázizomzatban, a májban és a vesében. További 3 másik férfi esetében, akik 2 testvéri kapcsolatban álltak első unokatestvérként vagy első unokatestvérként, a boncolás endocardialis fibroelastosist és elektronmikroszkópos vizsgálat során kóros mitokondriumokat mutatott ki. Egy heterozigóta nem mutatott rendellenességet a vázizomzat biopsziájában. Az érintett férfiaknál nem tettek említést neutropeniáról.

Ino és munkatársai (1988) dilatált kardiomiopátia, alacsony termet és kóros karnitin-metabolizmus eseteiről számoltak be.

Fixler és munkatársai (1970) 3 testvérpárban 4 férfit írtak le, akik nőkön keresztül rokonok voltak, az endocardialis fibroelastosis összehúzódott formájával, amely gyakran társul a szív fejlődési rendellenességeivel. Az érintett hímek szívelégtelenségben haltak meg életük első éveiben. Lindenbaum és munkatársai (1973) egy brit rokonságot írtak le, amelyben 2 generáción keresztül 2 férfi volt endocardialis fibroelastosisban. A javaslattevő és egy férfi első unokatestvére, az anyja “szívproblémában” halt meg csecsemőkorban. Mindkettőjük boncolása megerősítette az endocardialis fibroelastosis primer dilatatív típusát. Az egyiknek nem volt más születési rendellenessége; a másiknak hipoplasztikus bal veséje volt. Ebből a rokonságból több más férfi is meghalt 2 éves kora előtt. Az öröklődésnek ez a mintázata, valamint Fixler és munkatársai (1970) eredményei X-kapcsolt öröklődésre utaltak. Westwood és munkatársai (1975) egy olyan családot írtak le, amelynek törzskönyve 3 hímnél egymást követő generációkban X-kromoszómás recesszív öröklődésre utal.

Kelley és munkatársai (1989, 1991) kidolgozták e rendellenesség klinikai képét 5 nem rokon családból származó 7 érintett fiú alapján, akiknél dilatatív kardiomiopátia, növekedési retardáció, neutropenia és tartósan emelkedett 3-metilglutakonát, 3-metilglutarát és 2-etilhidrakrilát vizeletszintek fordultak elő. A rendellenesség klinikai lefolyását csecsemő- és kora gyermekkorban súlyos vagy halálos kardiális betegség és visszatérő fertőzések jellemezték, de a későbbi gyermekkorban viszonylagos javulás következett be. A szindróma kezdeti megjelenése a veleszületett dilatatív kardiomiopátiától a csecsemőkori pangásos szívelégtelenségen át az izolált neutropeniáig terjedt, szívbetegség klinikai jelei nélkül. A 3-metilglutakonát és 3-metilglutarát kiválasztása függetlennek tűnt a leucin, e szerves savak feltételezett prekurzorának metabolizmusától. Chitayat és munkatársai (1992) a 3-metilglutaconsavuriának ezt a formáját II. típusnak nevezték.

Orstavik és munkatársai (1993) 3 családról számoltak be, amelyekben a mitokondriumok specifikus rendellenességeihez társuló X-kapcsolt kongesztív kardiomiopátia lehetséges. A szívbetegség 1 családban 2 testvérnél újszülöttkori halállal járó endocardialis fibroelastosisban, a másik 2 családban 2 testvérnél pedig szívelégtelenségben és csecsemőkori halálban jelentkezett. Egy családban az anyai nagybácsi is érintett lehetett. Pyodermáról és neutropeniáról 1 fiúnál számoltak be. A szívizom elektronmikroszkópos vizsgálata a mitokondriumok megnövekedett számát és kóros mitokondriális kristálykondenzációkat és parakristályos zárványokat mutatott ki minden testvérpárban.

Ades és munkatársai (1993) egy nagy ausztrál családot tanulmányoztak, amelyben nem voltak ismert holland elődök, és amelyben az érintett férfiaknál 3 generáción keresztül dilatatív kardiomiopátia, alacsony termet és neutropenia fordult elő. A diagnózis felállításakor az életkor 6 héttől 10 évig terjedt, a maximálisan regisztrált túlélési életkor 10 év és 3 hónap volt. Klinikai adatok 6 fiúról álltak rendelkezésre, 4 elhunyt és 2 élő fiúról. A kardiomiopátia és a progresszív növekedési elégtelenség, amely mind a hossz-, mind a súlysebesség idővel történő csökkenésével járt, a betegség legmegegyezőbb klinikai markerei voltak. Néhány betegnél endocardialis fibroelastosis mutatkozott. A neutropenia veleszületett és perzisztáló volt 1 fiúnál, 2 fiúnál visszatérő, egy másiknál pedig egyszer dokumentált. A vázizomzat myopathiája 3 fiúnál volt jelen, és a durva motoros fejlődés késése vagy rendellenes járás jelezte. Egy fiúnál klinikai perifériás neuropátia és komplex neuroophthalmológiai tünetek jelentkeztek, ami az alsó középagy és esetleg a kisagy érintettségére utal. Ades és munkatársai (1993) megjegyezték, hogy az ophthalmoplegia a mitokondriális myopathiák elismert lelete, de korábban nem számoltak be róla Barth-szindrómás betegeknél. További lelet volt a talipes equinovarus 2 fiúnál, akik közül az egyiknek kisebb arccsontrendellenességei és veleszületett pectus excavatumja is volt.

Christodoulou és munkatársai (1994) 4 családból 6 Barth-szindrómás esetet írtak le, köztük 5 beteget, akik 11 hónapos, 2 éves, 5,9 éves, 6,5 éves és 13 éves korukban még életben voltak. A szerzők megjegyezték, hogy a neuromuszkuláris és kardiovaszkuláris tünetek és a fertőzések súlyossága az életkor előrehaladtával általában javult, míg a rövid termet fennmaradt. Ezen kívül esetükben myopátiás arckifejezést és orrhangú beszédet figyeltek meg. A vizelet szerves savakkal kapcsolatos rendellenességei és a plazma karnitinhiánya ellentmondásos lelet volt.

Gedeon és munkatársai (1995) egy nagy ausztrál családról számoltak be, amelyben férfi csecsemők haltak meg veleszületett dilatatív kardiomiopátia miatt. A családban legalább 4 generáción keresztül erős volt a megmagyarázhatatlan halálozás a fiú csecsemőknél, ami megfelel az X-kromoszómás recesszív öröklődésnek. A halál mindig kora csecsemőkorban következett be, anélkül, hogy a Barth-szindrómához társuló jellegzetes tünetek, mint például a csontváz myopathia, a rövid termet és a neutropenia kialakultak volna. Két betegnél talipes equinovarus is előfordult. E család érintett tagjairól eredetileg azt gondolták, hogy a dilatatív kardiomiopátia egy formája, amelyet CMD3A néven jelöltek.

Bleyl és munkatársai (1997) egy 4 generációs utahi család klinikai és patológiai leleteit írták le, amelyben 6 férfi volt érintett súlyos X-kapcsolt kardiomiopátiában. Az egybehangzó leletek közé tartozott az újszülöttkorban jelentkező kamrai diszfunkció, amelyet gyakran aritmiák és szívelégtelenség komplikált az első év során. A betegek közül 4 betegnél növekedési elmaradást, 2 betegnél neutropeniát, 1 betegnél pedig izomgyengeséget észleltek. Az elektrokardiográfiás leletek a bal kamrai szívizom izolált nem-kompakcióját (LVNC) diagnosztizálták (Chin és mtsi., 1990). Az érintett férfiak közül 3 betegnél a 24-30. terhességi hét között készült magzati echokardiogramok 1 betegnél tágult bal kamrát mutattak, de egyébként egyik betegnél sem voltak diagnosztikusak LVNC-re. Az érintett egyedek közül négyen csecsemőkorban meghaltak, 1 8 hónapos korában szívelégtelenségben szenvedett, 1 pedig 9 hónapos korában szívtranszplantációt követően életben maradt. Az elhunyt vagy transzplantáción átesett csecsemők szívén tágulat és hipertrófia, a bal kamrán belül durva, mély kamrai trabeculatio és markáns endocardialis fibroelastosis volt látható, ami az LVNC-re jellemző. Histológiailag a szívizomzatban lazán elhelyezkedő myocytafázisok voltak láthatók, különösen a subepicardialis régiókban, és a bal kamrában kiemelkedőbbek voltak. Néhány kamrai szívizomsejtben feltűnően megnyúlt mitokondriumok voltak jelen. Szívtranszplantációval egy beteg a jelentés időpontjában 7 éves koráig élt; agresszív orvosi kezeléssel egy másik beteg 14 hónapos korában még életben volt.

Marziliano és munkatársai (2007) egy 12 éves Barth-szindrómás fiúról számoltak be. A fiúnak bal kamrai nem-kompakciója és dilatatív kardiomiopátiája volt, amelyet 3 hónapos korában észleltek, csontrendszeri myopathiája, visszatérő orális aphthosás fekélyei és ciklikus neutropeniája. A bal kamrai funkció 5 éves korától fokozatosan javult, majd szubklinikus és normális lett. 11 éves korában ismétlődő fekélyekkel és a myopathia jeleivel, többek között izomgyengeséggel és izomsorvadással jelentkezett. A molekuláris analízis a TAZ génben mutációt (300394.0012) azonosított, amelyet az érintetlen anyától örökölt. Heterozigóta volt az LDB3 gén (605906) mutációjára is, amely a bal kamra nem-kompakciójával jár együtt. A beteg apja és bátyja szintén hordozta az LDB3 mutációt, és a képalkotó vizsgálatokon a bal kamra trabekulációjára utaló jeleket találtak diszfunkció nélkül. Az LDB3 mutáció jelentősége nem volt egyértelmű.

Hastings és munkatársai (2009) 10 családból 12, mutációval igazolt Barth-szindrómás beteget vizsgáltak (lásd pl. 300394.0006), és hasonlóságot figyeltek meg a fiúk arcvonásaiban. A jellegzetes arcvonás csecsemőkorban volt a legnyilvánvalóbb, és magas és széles homlok, kerek arc kiemelkedő állal és telt arccal, nagy fülek és mélyen ülő szemek jellemezték. Ezek a vonások a pubertáskorban és a felnőttkorban egyre kevésbé voltak nyilvánvalóak, az arcok domborulatának elvesztésével. A legszembetűnőbb jellegzetesség a nőies testalkat és a zsíreloszlás kialakulása volt a késő pubertáskori “felzárkózó” növekedés időszakában.

Steward és munkatársai (2010) arról számoltak be, hogy 19, genetikailag és biokémiailag bizonyítottan Barth-szindrómás (lásd pl. 300394.0006) brit családból 6-ban súlyos újszülöttkori betegség vagy halálozás mellett férfi magzati veszteség és halvaszületés is előfordult. Ezekben a családokban a férfi magzatok többszörösen elvetéltek, 9 férfi halva született, és 14 férfi halt meg újszülöttként vagy csecsemőként, de a nőknél nem volt vetélés, halvaszületés vagy gyermekkori halálozás. A BTHS-t 5 olyan férfi esetében bizonyították véglegesen, akiknél a CMD magzati kezdetben hidropsszal, endokardiális fibroelasztózissal és/vagy bal kamrai nem-kompakcióval vagy anélkül jelentkezett. Steward és munkatársai (2010) szerint a Barth-szindróma a férfi magzati elhalálozás egyik alulismert oka.

Thompson és munkatársai (2016) 42 BTHS-ben szenvedő beteg bevonásával multidiszciplináris vizsgálatot végeztek, beleértve echokardiográfiát, izomerő vizsgálatot, funkcionális terhelhetőségi vizsgálatot, fizikai aktivitás felmérését, kardiolipin analízist, 3-metilglutaconsav analízist és a genotípus adatok áttekintését. Az echokardiográfia jelentős variabilitást mutatott a szív jellemzőiben. Ezzel szemben szinte minden betegnél jelentősen csökkent a funkcionális terhelhetőség. A többváltozós elemzés szignifikáns kapcsolatot tárt fel a kardiolipin arány és a bal kamra tömege, valamint a kardiolipin arány és a funkcionális terhelhetőség között.

Női hordozók

A BTHS gén női hordozói egészségesnek tűnnek. Ennek oka lehet a mutáns alléllel az aktív X-kromoszómán rendelkező sejtekkel szembeni szelekció. Orstavik és munkatársai (1998) ezért 6 családból származó 16 obligát BTHS-hordozónál elemezték az X-kromoszóma inaktiválódását, az androgénreceptor-gén (AR; 313700) első exonjában található polimorf CAG-ismétlés PCR segítségével. A 6 hordozónál rendkívül ferde X-inaktivációs mintázatot (95:5 vagy annál nagyobb) mutattak ki, amely 148 női kontrollban nem volt megtalálható. Az 1 család 2 hordozójának ferde mintázatát tenyésztett fibroblasztok DNS-ében megerősítették. 2 család 5 hordozója ferde mintázatot mutatott, 80:20 és 95:5-nél kisebb arányban, amely mintázatot a 148 női kontroll közül csak 11-nél találtak. A 11 ferde mintázatú hordozó közül az inaktív X-kromoszóma szülői eredete anyai volt mind a 7 olyan esetben, ahol ezt meg lehetett határozni. 2 családban szélsőségesen ferde mintázatú hordozókat és véletlenszerű mintázatú hordozókat találtak. A 16 hordozó közül 11 esetében a ferde X inaktiváció valószínűleg az aktív X kromoszómán lévő mutáns génnel rendelkező sejtekkel szembeni szelekció eredménye. Mivel a BTHS családon belül is nagy klinikai változatosságot mutat, valószínűleg további tényezők befolyásolják a fenotípus kifejeződését. Ezek a tényezők szintén befolyásolhatják a hordozók szelekciós mechanizmusát.

Barth (2005) megállapította, hogy a betegség tüneteit mutató obligát vagy genetikailag bizonyított női hordozókról nem számoltak be, és a hordozók túlélése nem különbözik az általános populációétól.

Közlemények

Barth et al. (2004) frissítette a Barth-szindrómával kapcsolatos információkat. Miután megjósolták, hogy a TAZ gén egy vagy több aciltranszferázt kódol (Neuwald, 1997), a Barth-szindrómás betegek lipidvizsgálatai a kardiolipin, különösen annak tetralinoleoil formájának (L4-CL) hiányát mutatták ki (Vreken és mtsi., 2000). Az L4-CL hiányát később a Barth-szindrómás betegek különböző szöveteiben kimutatták (Schlame és mtsai., 2002), a vérlemezkékben vagy tenyésztett bőrfibroblasztokban történő meghatározás a legspecifikusabb biokémiai vizsgálat. A Barth-szindróma volt az első azonosított veleszületett anyagcsere-hiba, amely közvetlenül érinti a kardiolipint, a belső mitokondriális membrán egyik összetevőjét, amely az elektrontranszportlánc megfelelő működéséhez szükséges. Barth és munkatársai (2004) megállapították, hogy egyes Barth-szindrómás betegeknél hiányos a dokozahexaénsav és az arachidonsav. Rámutattak, hogy az egységesen halálos kimenetelű csecsemőbetegségről alkotott kezdeti benyomást módosítani kellett. Az 54 élő beteg életkori megoszlása az újszülött kortól 49 éves korig terjedt, és a pubertáskor körül tetőzött. A halálozás az első 4 évben volt a legmagasabb. A Barth és munkatársai (1983) által közölt, 3 egymást követő generációban és következtetés alapján 2 korábbi generációban érintett tagokkal rendelkező családról szóló frissített adatokat közöltek.

Barth (2005) az X-kapcsolt kardioszkeletális myopátia és neutropenia (Barth-szindróma) kórtörténetét az 1970-es években végzett vizsgálatokra vezette vissza, amelyek X-kapcsolt öröklődési módot feltételeztek néhány családnál az úgynevezett endocardialis fibroelastosis esetében, amely kifejezés az érintett egyének boncolásakor látható gyöngyházfehér, fibrotikus endocardiumra utal; ez a leíró kifejezés használaton kívül került, amikor az echokardiográfia megjelenésével a hangsúly a szív dinamikájának vizsgálatára helyeződött át, és a dilatatív kardiomiopátia került előtérbe. A BTHS általában csecsemőkorban jelentkezik a következő tünetek egyikével: a gyarapodás elmaradása, elsősorban a dilatatív kardiomiopátia miatt; késleltetett motoros mérföldkövek, proximális izomgyengeséggel; vagy bakteriális és/vagy gombás fertőzések a neutropenia miatt. Barth (2005) megjegyezte, hogy néhány beteg eléri a felnőttkort; azonban figyelemre méltó a családon belüli variabilitás. A kardiomyopátia és a neutropenia a magas halálozás fő okai, elsősorban az élet első 5 évében. Úgy tűnik, hogy a proximális gyengeség születéstől kezdve jelen van; enyhe arcgyengeség figyelhető meg, de a nyeléssel, a szemmozgással vagy a szellőzéssel kapcsolatban nincsenek nehézségek. Az izomgyengeség nem progresszálódik, és a járóképesség nem csökken. Enyhe tanulási zavar is része lehet a rendellenességnek. A 3-metilglutaconsav fokozott kiválasztása a betegség legjellemzőbb biokémiai markere, bár nem mindig van jelen. A neutrofilok száma a normális és a nulla között változhat. Bár a diagnózishoz már nincs szükség, az izombiopszia szövettani elemzése leggyakrabban a szarkoplazmatikus zsírcseppek növekedését mutatja az olajvörös-O festésen, a mitokondriumok minimális elváltozásait mutatja az elektronmikroszkópia; a szívizom mitokondriumai a BTHS-ben durva változásokat mutatnak az alak, a méret és a cristae-k igazodásában.

Cantlay és munkatársai (1999) az angliai Bristol területén lévő 1 kórházban 7 éven belül 5, egymással nem rokon családot azonosítottak BTHS-ben. Minden esetben a G4.5 génben mutációt találtak (lásd pl. 300394.0006). A szerzők megkérdőjelezték, hogy a BTHS aluldiagnosztizált-e, és azt javasolták, hogy minden idiopátiás dilatatív kardiomiopátiával jelentkező férfi csecsemőt vagy kisgyermeket gondosan vizsgáljanak meg BTHS szempontjából. Megjegyezték, hogy a társuló neutropenia változó, és a vizelet 3-metilglutaconsav szintje ingadozik. Ha rendelkezésre áll, mutációelemzést javasoltak.

Valianpour és munkatársai (2002) nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás-elektrospray tömegspektrometriát használtak a teljes kardiolipin és molekuláris alosztályok számszerűsítésére 5 Barth-szindrómás beteg fibroblasztjában, és összehasonlították az értékeket egy egészséges kontrollcsoport és egy más betegségben szenvedő csoport értékeivel. A Barth-szindrómás betegeknél csökkent az összes kardiolipin és a kardiolipin alosztályok, különösen a tetralinoleoil-kardiolipin mennyisége. Javasolták e biokémiai teszt használatát a diagnózis felállításához, amelyet mutációelemzés követ.

Steward et al. (2010) megállapította, hogy a Barth-szindróma Alapítvány genetikai adatbázisában körülbelül 160 nem rokon eset ismert, és megjegyezte, hogy az esetek megállapításának több akadálya is van: Az akut CMD vírusos etiológiáját gyakran feltételezik, ha a CMD neutropeniával együtt jelentkezik, és ezt a téves diagnózist súlyosbítja a CMD gyakran figyelemre méltó javulása az életkor előrehaladtával, ami látszólag megerősíti a gyanút, hogy a beteg felépült egy akut vírusos inzultusból.

Ostman-Smith és munkatársai (1994) egy II. típusú, X-hez kötött 3-metilglutaconsavuriás esetet írtak le egy fiú csecsemőnél, aki 3 hetes korában súlyos pangásos szívelégtelenséggel került kórházba. A dilatatív kardiomiopátia metabolikus okára gyanakodtak, mivel az elektrokardiogramon a T-hullámok szokatlan “tevepúp” alakja és a bal kamra falának növekvő echogenitással járó progresszív megvastagodása mutatkozott. A digitalis nem hozott tartós javulást, és az L-karnitin kiegészítése a szív állapotának gyors romlásával járt, ezért ebben az állapotban ellenjavallt lehet. Amikor a beteg már moribund volt, a pantoténsav, a koenzim A prekurzorának nagy dózisai drámai és tartós javulást eredményeztek a myocardialis funkcióban, valamint a növekedésben, a neutrofil sejtek számában, a hypocholesterinaemiában és a hyperurikaemiában, ami arra utalt, hogy a koenzim A korlátozott elérhetősége az alapvető patológiás folyamat ebben az állapotban. 13 hónap elteltével a klinikai javulás megmaradt, és a szívizomfunkció közel normális volt. Az orális pantotenol, a pantoténsavval ellentétben, nem volt hatásos. Mivel a betegség specifikus enzimhibája akkor még ismeretlen volt, a javasolt diétás kezelés teljesen empirikus volt.

Barth és munkatársai (2004) szerint a Barth-szindróma korai leírásai az “X-linked endocardialis fibroelastosis”-ra (EFE) utaltak a boncoláskor látható endocardium fibrózisának gyöngyházfényű megjelenése miatt. A szív dinamikájának in vivo vizualizálására szolgáló módszerek fejlődésével azonban a megfelelő összehúzódás hiánya került a figyelem középpontjába, és a leíró terminológia “dilatatív kardiomiopátiára” változott.

A Barth és munkatársai (1983) által közölt nagy holland családban végzett linkációs vizsgálatokkal Bolhuis és munkatársai (1991) kimutatták, hogy a BTHS-lókusz az Xq28-ban található. A többpontos kapcsolatelemzés 5,24-es maximális lod pontszámot eredményezett, a DXS305 volt a legközelebbi a felhasznált markerek közül. Bolhuis és munkatársai (1991) megjegyezték, hogy az Xq28-ra nagyszámú gént térképeztek fel, annak ellenére, hogy viszonylag kicsi a fizikai mérete, amely a becslések szerint 5-6 Mb.

Egy nagy ausztrál családban, amelyben az érintett férfiak 3 generáción keresztül dilatatív kardiomiopátiában, alacsony termetben és neutropeniában szenvedtek, Ades és munkatársai (1991, 1993) az Xq28 polymorf DXS52 markerrel 2,8-as maximális lod pontszámot találtak theta = 0,0-nál.

Gedeon és munkatársai (1995) egy nagy, X-hez kötött dilatatív kardiomiopátiában szenvedő ausztrál családban a rendellenesség Xq28-hoz való kapcsolódását találták, 2,3 lod pontszámot kaptak theta = 0,0-nál a DXS15 közelében és az F8C-nél (300841) lévő dinukleotid ismétlődő markerekkel. A gén elhelyezkedésének proximális határát ebben a családban a DXS296-nál lévő rekombináns határozta meg, míg a distális határ a telomertől nem volt elkülöníthető.

Egy 4 generációs utahi családban, amelyben az érintett férfiak az első életévben kamrai diszfunkciót mutattak, amely aritmiával, szívelégtelenséggel, izolált bal kamrai nem-kompakcióval és növekedési retardációval társult, Bleyl és munkatársai (1997) az Xq28 kromoszómához való kapcsolódást találtak, a DXS52-nél 3,64-es maximális lod pontszámot kaptak (theta = 0). A rekombinációs események a kritikus régiót egy körülbelül 6,8 Mb-os intervallumra szűkítették a DSX1193-tól disztálisan.

A Barth-szindrómás 4 nem rokon család egy-egy férfi probandusában, beleértve az eredetileg Barth et al. által leírt nagy holland családfát. (1981, 1983) és az Ades és munkatársai (1993) által vizsgált nagy ausztrál családot, Bione és munkatársai (1996) 4 különböző csonka mutációt azonosítottak a G4.5 génben (TAZ; 300394.0001-300394.0004). A mutációk minden családban betegséggel szegregáltak, és a normál populációban nem találták meg őket.

D’Adamo és munkatársai (1997) a G4.5 gént 8 további Barth-szindrómás próbaidősnél elemezték, és közülük 6-ban mutációt azonosítottak (lásd pl. 300394.0006). Azonosítottak továbbá egy 1-bp deléciót (300394.0005) a Gedeon és munkatársai (1995) által eredetileg X-kapcsolódó halálos kimenetelű infantilis kardiomiopátiában szenvedő nagy ausztrál család érintett egyedeiben, valamint egy miszense mutációt (300394.0014) 2 nem rokon családban, ahol endocardialis fibroelastosist diagnosztizáltak, amelyek közül az egyik a korábban Lindenbaum és munkatársai (1973) által vizsgált család volt. D’Adamo és munkatársai (1997) megjegyezték, hogy az utóbbi 3 család betegeinek klinikai adatai korlátozottak voltak, és nem lehetett megállapítani, hogy a Barth-szindróma egyéb jellemzői is jelen voltak-e; azt javasolták, hogy a G4.5 gén mutációit a férfiakat érintő infantilis CMD lehetséges okának kell tekinteni, még a Barth-szindróma tipikus tüneteinek hiányában is.

Egy 4 generációs utahi családban, amelyben az érintett férfiak az első életévben kamrai diszfunkciót mutattak, ami ritmuszavarokkal, szívelégtelenséggel, izolált bal kamrai nem-kompakcióval és növekedési elmaradással társult, Bleyl és munkatársai (1997) a G4.5 génben egy missense mutációt (G197R; 300394.0006) azonosítottak, amely szegregált a betegséggel, és 300 nem rokon nőnél nem volt megtalálható. A betegek közül 2 betegnél mutattak ki neutropeniát, 1 betegnél pedig izomgyengeséget.

Johnston és munkatársai (1997) 14 Barth-szindrómás törzsfát értékeltek ki, köztük a Kelley és munkatársai (1991) által korábban vizsgált 5 törzsfát és az eredetileg Christodoulou és munkatársai (1994) által közölt 4 családot, és mindegyikben találtak mutációt a G4.5 génben, köztük 5 miszense mutációt (lásd pl, 300394.0006), 4 splice site mutációt (lásd pl. 300394.0007), 3 deléciót, 1 inszerciót és 1 nonsense mutációt.

A Cantlay és munkatársai (1999) 5 nem rokon Barth-szindrómás család érintett egyedeiben és obligát hordozóiban, akik 7 év alatt kerültek egy angliai bristoli kórházba, mutációkat azonosítottak a G4.5 génben (lásd pl. 300394.0006). A szerzők szerint a Barth-szindróma gyakoribb lehet, mint korábban hitték, és arra a következtetésre jutottak, hogy minden idiopátiás dilatatív kardiomiopátiában szenvedő fiatal fiúgyermeknél meg kell vizsgálni az alapjául szolgáló Barth-szindrómát.

Chen és munkatársai (2002) a G4.5 gént elemezték 27 japán beteg izolált bal kamrai nem-kompakciójában, köztük 10 családból 14 familiáris és 13 sporadikus esetet, és 1 családban (300394.0013) olyan splice site mutációt azonosítottak, amelyet 100 japán vagy 100 kaukázusi kontrollban nem találtak. Az utóbbi családban megmagyarázhatatlan férfi csecsemőhalál volt a kórokozó és egy távoli férfi rokon 2 hónapos, illetve 3 hónapos korában szívelégtelenséggel jelentkezett. Sem a beteg, sem a család többi tagja nem mutatta a Barth-szindróma jeleit, például növekedési elmaradást vagy csontrendszeri myopathiát. A Barth-szindróma és más kardiomiopátiák 38 bejelentett esete során eddig azonosított G4.5 mutációk áttekintése nem mutatott összefüggést a mutáció helye vagy típusa és a szívfenotípus vagy a betegség súlyossága között.

Schlame és Ren (2006) áttekintést adott a Barth-szindróma molekuláris alapjairól, azt sugallva, hogy a cardiolipin tafazzin általi acil-specifikus átalakítása elősegíti a cardiolipin molekuláris speciesek közötti strukturális egységességet és molekuláris szimmetriát, és hogy ennek az útvonalnak a gátlása a mitokondriális architektúra és funkció változásához vezet.

A Johnston és munkatársai (1997) által vizsgált családokban nem találtak összefüggést a mutáció helye vagy típusa között a Barth-szindróma egyik klinikai vagy laboratóriumi rendellenességében sem, ami arra utal, hogy további tényezők módosítják a Barth-fenotípus kifejeződését. A Johnston és munkatársai (1997) által vizsgált alanyok többségének klinikai előzményeiről Kelley és munkatársai (1991) vagy Christodoulou és munkatársai (1994) már beszámoltak. A Barth-szindróma diagnózisa a dilatatív kardiomiopátia, a neutropenia és a férfiaknál megnövekedett 3-metilglutaconsav-uria hármasán alapult.

Xu és munkatársai (2006) homozigóta Drosophila mutánsokat hoztak létre, amelyek nem voltak képesek teljes hosszúságú tafazzint expresszálni, és a kardiolipin 80%-os csökkenését figyelték meg a molekuláris összetétel diverzifikációjával, hasonlóan a Barth-szindrómás betegeknél megfigyelhető változásokhoz. Más foszfolipideket nem érintettek. A tafazzin mutációval rendelkező legyek csökkent mozgásaktivitást mutattak, és indirekt repülőizmaik gyakori mitokondriális rendellenességeket mutattak, főként a cristae-membránokban. Xu és munkatársai (2006) arra a következtetésre jutottak, hogy a teljes hosszúságú tafazzin hiánya felelős a kardiolipinhiányért, amely szerves része a betegség mechanizmusának, és mitokondriális myopathiához vezet.

A Acehan és munkatársai (2011) RNS-interferencia alkalmazásával tafazzin-knockdown egereket hoztak létre, a Barth-szindróma első emlős modellrendszerét. A tafazzinhiányos egerek az első 2 hónapban normálisan fejlődtek, de 8 hónapos korukban 17%-kal kevesebbet nyomtak, mint a kontroll alomtestvérek. A Tafazzin knockdown a szív- és vázizomzatban a tetralinoleoil-kardiolipin drámai csökkenését, valamint a monoliszokardiolipinek és az aberráns acilcsoportokkal rendelkező kardiolipin molekuláris fajok felhalmozódását eredményezte. Az elektronmikroszkópia patológiás változásokat mutatott ki a mitokondriumokban, a myofibrillumokban és a mitokondriumhoz kapcsolódó membránokban a váz- és szívizmokban. A tafazzinhiányos egereknél 2 hónapos korban nem volt általános hatás a szívműködés mért paramétereire, de az echokardiográfia és az MRI 8 hónapos korban súlyos szívrendellenességeket mutatott ki, beleértve a bal kamra tágulását, a bal kamra tömegének csökkenését, valamint a frakcionált rövidülés és az ejekciós frakció depresszióját.