Évente körülbelül 1800 (15 év alatti) gyermeknél alakul ki rák Németországban . A gyermekkori rák túlélési esélyei az elmúlt 30 évben jelentősen megnőttek a differenciált diagnosztikának és a terápiás rendszerek fejlődésének köszönhetően. Ma a gyermekrákos betegek 83%-a éli túl a diagnózist követő első 5 évet, ami az 1980-as évek 67%-ához képest növekedést jelent. Ennek a fejlődésnek egy jelentős része a citosztatikumok terén elért fejlődésnek tulajdonítható. A jól ismert mellékhatások azonban megmaradtak. A tipikus mellékhatások a hányinger és a hányás. Az émelygés és hányás szorongáshoz, az életminőség korlátozásához és a terápia betartásának csökkenéséhez vezethet. A javasolt randomizált, kontrollált vizsgálatban a kemoterápiával összefüggő hányinger és hányás kezelésében az overshadowing nevű intervenciós technika hatékonyságát vizsgálják. Továbbá a szorongásra, az adherenciára és az életminőségre gyakorolt hatást is vizsgálni fogják. A következő szakaszok a fogalmakat ismertetik.
A citosztatikumok metogenitása
A daganatcsökkentés kívánt hatása mellett a citosztatikumok számos szervrendszerre hatnak. Többek között a citosztatikumok stimulálják a vér-agy gáton kívül eső, circumventricularis szervet, az area postrema-t, amelynek stimulálása hányáshoz vezethet . A betegek a hányingert és a hányást tartják a legterhelőbb mellékhatásnak és a terápia megszakításának leggyakoribb okának. Fiziológiai szempontból a hányinger és a hányás növeli a Mallory-Weiss-szindróma kialakulásának kockázatát. Továbbá a hosszan tartó hányinger és hányás exsiccosishoz vezethet, elektrolitegyensúlyzavart okozhat és nagyfokú fogyáshoz vezethet .
A kemoterápia által kiváltott hányás gyakorisága elsősorban a citosztatikumok emetogén potenciáljától függ. A Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) a citosztatikumok négy emetikus kockázati csoportba sorolja. A magas szintű szer szinte minden betegnél hányást okoz (>90%), a közepes szintű kockázat a betegek 30-90%-ánál, az alacsony szintű kockázat a betegek 10-30%-ánál, a minimális szintű pedig a betegek <10%-ánál mutat kockázatot . Az 1. táblázat a citosztatikumok emetikus kockázati csoportjait mutatja be.
Kezelést követő hányinger és hányás
A kemoterápia által kiváltott hányingert és/vagy hányást általában akut, késleltetett, anticipatív, áttöréses vagy refrakter hányásként osztályozzák . Az akut kezdet általában az infúziót követő néhány perctől 1-2 óráig tart, és az első 24 órán belül megszűnik. A késleltetett kezdetű hányás a kemoterápiás kezelést követően kezdődik vagy 24 óránál tovább tart. Az anticipatív hányinger és hányás a betegek kemoterápiás kezelését megelőzően jelentkezik. Az áttörő hányás a profilaktikus kezelés ellenére jelentkezik, és mentő antiemetikumokat igényel. A refrakter hányinger a későbbi kezelési ciklusok során jelentkezik, amikor az antiemetikus profilaxis és a mentőszerek a korábbi ciklusokban kudarcot vallottak.
A kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás különbözik az általában tapasztaltaktól – hosszabb ideig tart, súlyossága kezelésről kezelésre változik, és a betegek reakciói nagyobb változatosságot mutatnak. Úgy tűnik, hogy például a szorongás, a személyiség és a környezet kulcsszerepet játszik. Az émelygés és hányás kockázatát a farmakológiai (dózis, szer, időtartam) mellett növelő tényezők az életkor, a nem és az e mellékhatásokkal kapcsolatos várakozás.
A hányási folyamat elindításáért és koordinálásáért a hányási központ felelős, amely a gerincvelő oldalsó retikuláris képződményében található struktúra. Több forrásból, többek között a magasabb agytörzsből és az agykérgi struktúrákból származó afferens bemenet képes az emetikus folyamat elindítására .
A hányáscsillapítók
A MASCC irányelveket tett közzé az antiemetikumok használatára vonatkozóan . A kemoterápia miatt magas hányási kockázatú felnőtt betegeknél a kemoterápia előtt egy 5-HT3 receptor antagonista, dexametazon és aprepitant kombinációja ajánlott.
A mérsékelt hányási kockázatú kemoterápiában részesülő betegeknél, akik nem kapnak antraciklin és ciklofoszfamid kombinációt, a palonozetron és dexametazon ajánlott az akut hányinger és hányás profilaxisára. Azoknak a betegeknek, akik mérsékelten emetikus kemoterápiában részesülnek, amelyről ismert, hogy a késleltetett hányinger és hányás jelentős gyakoriságával jár, a késleltetett hányás miatt hányáscsillapító profilaxist kell kapniuk. Egyetlen hányáscsillapító szer, például dexametazon, 5-HT3 receptor antagonista vagy dopamin receptor antagonista, például metoklopramid javasolt profilaxisra az alacsony hányási kockázatú szereket kapó betegeknél. Az alacsony vagy minimális emetikus kockázatú kemoterápia által kiváltott késleltetett hányás megelőzésére nem adható hányáscsillapító. A MASCC leírja, hogy az anticipatív hányás legjobb megközelítése az akut és a késleltetett hányás lehető legjobb kontrollja. A nagy és közepes kockázatú gyermekeknél a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás megelőzésére vonatkozó irányelvek szerint minden betegnek hányás elleni profilaxist kell kapnia 5-HT3 receptor antagonista és dexametazon kombinációjával. Jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő tanulmányok a késleltetett anticipatív hányinger és hányás (ANV) megelőzésére vagy a minimális és alacsony hányási kockázatú kemoterápiát követő hányinger és hányás megelőzésére gyermekeknél. Ezért hivatalos ajánlás nem áll rendelkezésre. A MASCC azt javasolja, hogy a gyermekeket a megfelelő dózisú kemoterápiában részesülő felnőttekhez hasonlóan kell kezelni. Ez a korlátozott szintű szabványosítás a különböző központokban igen eltérő hányáscsillapítási stratégiákhoz vezethet. A MASCC ajánlásai azonban hasonlóak például a világ egyik legnagyobb terápiaoptimalizáló vizsgálatának protokolljában megadottakhoz , akut limfoblasztos leukémia esetén.
Ihbe-Heffinger és munkatársai megfigyelték, hogy felnőtt betegeik többsége (64,4%) hányingert és hányást tapasztalt, annak ellenére, hogy profilaktikus gyógyszereket szedtek . Több beteg tapasztalt késleltetett, mint akut hányingert és hányást (60,7% vs. 32,8%), és több beteg számolt be hányingerről, mint hányásról (62,5% vs. 26%). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az antiemetikus gyógyszerek inkább az akut, mint a késleltetett hányást képesek kontrollálni, és a hányás gyakoriságának csökkenését kell eredményezniük, de nem a hányinger epizódjait.
Előrelátó hányinger és hányás
Amint már említettük, sok rákbeteg nemcsak a kemoterápiás gyógyszerinfúzió után, hanem a kezelés előtt is tapasztalja a hányinger és hányás mellékhatásait . Ezeket a tüneteket ANV néven ismerjük. Az előfordulási gyakoriság 18 és 57% között mozog, és a hányinger gyakoribb, mint a hányás . A jelentett arányok tanulmányonként nagymértékben eltérnek. Morrow és munkatársai 35 tanulmány metaanalízisében 29%-os átlagos előfordulási gyakoriságot találtak felnőtt és gyermek betegek esetében . A modern antiemetikus kezelés ellenére az ANV az esetek 25-30%-ában még mindig előfordul .
Az ANV etiológiája a Pavlov (1849-1936) által megállapított klasszikus kondicionálással magyarázható. A kondicionálás során a szervezet megtanul egy kezdeti semleges ingert (a kondicionált inger) egy biológiailag releváns ingerhez (a kondicionálatlan inger) társítani. A kondicionált inger és a kondicionálatlan inger párosításával az elsajátítási fázisban a kondicionált inger olyan kondicionált választ vált ki, amely általában hasonló a kondicionálatlan inger által kiváltott válaszhoz .
Ennek megfelelően a klinikai környezet kontextuális ingerei, mint például az épület szaga, hangjai és látványa, kondicionált ingerként működnek, amely a kemoterápiás kezelés kondicionálatlan ingereivel társul. Egy vagy több feltételes párosítást (kemoterápiás infúziót) követően a betegben már a következő kezelés előtt is kialakulhat a hányinger és/vagy hányás kondicionált válasza, pusztán az infúzió látványa, az azonos klinikussal való találkozás vagy már a klinikára való újbóli belépéskor .
Amint Hickok és munkatársai kimutatták, az ANV kialakulása összefügg a kemoterápiás gyógyszer emetogenitásával . Ezen túlmenően Tyc és munkatársai kimutatták, hogy az ANV előfordulása pozitívan korrelál a hányás súlyosságával (intenzitás, gyakoriság, időtartam) és a kemoterápiás ciklusok számával (kondicionáló vizsgálatok) . Az ANV továbbá Morrow szerint fordítottan korrelál a betegek életkorával .
Az ANV állatmodellekben is megfigyelhető. Limebeer és munkatársai megfigyelték, hogy bár a patkányok nem hánynak, jellegzetes tátogó reakciót mutatnak, amikor toxinnal párosított ízesített oldatnak vannak kitéve . Több párosítás után a kontextuális jelzések a patkányokban kondicionált hányinger állapotát váltják ki.
Az életminőség
Az életminőséget az egészséggel kapcsolatos többdimenziós konstrukcióként határozzák meg, amely a jóllét és a működés fizikai, érzelmi, mentális, szociális és viselkedési összetevőit tartalmazza a betegek, illetve a megfigyelők szemszögéből.
Calaminus és munkatársai megállapították, hogy a gyermekkori rákot túlélt betegek életminőségüket ugyanolyan jónak becsülik, mint az azonos korú egészséges gyermekekét . Az életminőség különböző aspektusait azonban a különböző onkológiai területek között eltérően ítélik meg. Például a szolid tumoros gyermekek kevésbé mutatnak károsodást, mint a leukémiás gyermekek; ezért feltételezhető, hogy a fiatal korban történő diagnózis és a családi támogatástól való hosszabb ideig tartó függőség, a kortárscsoportoktól való elszigeteltség és a késleltetett önállóság tükröződhet ebben az eredményben .
A korábbi tanulmányok becslése szerint a hányinger és az emezis hatása a rákos betegek életminőségére .
Amint Akechi és munkatársai kimutatták, az anticipatív hányinger jelenléte jelentősen befolyásolta a betegek életminőségének legtöbb területét . Ez a hatás az életkor, a nem, a teljesítményállapot és a pszichológiai distressz kontrollálásakor is fennmarad.
Szorongás
A szorongás állapotát (szemben a vonásszorongással) olyan érzelmi folyamatként határozzák meg, amelyet az izgalom, az aggodalom, az idegesség, a belső nyugtalanság és a jövőbeli eseményektől való félelem ír alá. Az állapotszorongás intenzitás, idő és helyzet szerint változik . A szorongás az ellenőrizhetetlennek vagy elkerülhetetlennek vélt fenyegetések eredménye .
Az állapotszorongás összefügg a kezelés utáni hányás gyakoriságával és súlyosságával, és fordítottan változik a kemoterápiás kezelés emetikus potenciáljával . Ez az ellenkező értelmű megállapítás azzal magyarázható, hogy a pszichológiai tényezők az alacsony vagy közepes emetikus potenciállal rendelkező kezelések esetében relevánsak a kezelés utáni hányás megélésében, míg a nagy emetikus potenciállal rendelkező kezelések esetében hatásuk csökkent vagy minimális lehet.
A szorongás elősegítheti az ANV kialakulását, mivel megkönnyíti az anticipációs válaszok klasszikus kondicionálását . Andrykowski 12 vizsgálatot tartalmazó áttekintése vegyes eredményeket mutatott . A szorongás és az ANV közötti kapcsolat nem tűnik egyértelműnek.
Egy gyermekrákos betegekkel végzett vizsgálat nem talált szignifikáns különbséget az állami szorongás pontszámai között a betegek között, függetlenül attól, hogy tapasztaltak-e ANV-t vagy sem.
Compliance/adherence
A compliance-t korábban úgy definiálták, mint az orvosi tanácsok követésére való hajlandóságot. A beteg szerepének megértése azonban az elmúlt évtizedekben megváltozott. Ennek következtében a compliance helyett egyre gyakrabban használják az adherence kifejezést. Az adherencia a beteg aktív szerepét fejezi ki azzal a céllal, hogy az orvosok és a betegek közötti megállapodáson alapuló együttműködés jöjjön létre, amelynek a terápiás sémák fenntartásához kell vezetnie . A szakirodalomban a compliance-t még mindig az adherence szinonimájaként használják. A nem adherens viselkedés okait a 2. táblázat mutatja be.
A Tebbi áttekintésében említett gyermekrákos betegek adherens viselkedésének prediktorai a következők: az alkalmazás módja, az orvosi ellátással való elégedettség, a kontroll belső meggyőződése és az életkor . A serdülők gyakran mutattak nem adherens viselkedést. Az olyan tényezők, mint a nem, a szülői jövedelem vagy a családi állapot nem befolyásolták az adherenciát.
Az adherencia fontos a kezelés sikeréhez. Az alacsony fokú adherencia megnövekedett mortalitáshoz vezet.
Overhadowing
A overshadowing jelenségét először Pavlov figyelte meg . Amikor két vagy több inger van jelen, a jobban kiemelkedő inger erősebb reakciót vált ki, mint a másik. A jobban kiemelkedő elem jelenléte általában korlátozza a kevésbé kiemelkedő elem asszociatív erejének megszerzését .
Pavlov a következőképpen magyarázta: “Az összetett inger hatása majdnem mindig megegyezik a külön-külön használt erősebb komponens hatásával, a gyengébb inger tehát teljesen háttérbe szorul az erősebb által.”
A háttérbe szorítási paradigmát a kemoterápiás folyamatokra átültetve, a gyógyszerinfúzió során bemutatott kiemelkedő inger háttérbe szoríthatja a kevésbé kiemelkedő inger (az orvos fehér köpenye) hatását. A kevésbé szaliens inger által kiváltott kondicionált válasz az árnyékoló elem révén gyengül. Ez a gyengülés megakadályozza az ANV kialakulását. Garcia és Koelling szerint az ízek jobban társulnak az émelygést és hányást okozó ingerekhez ; ezek szaliensebbek, mint más szenzációsan érzékelt ingerek.
A PubMed pszichológiai, orvosi és ápolási szakirodalmának vizsgálata a klasszikus kondicionálásból bűnbak technikaként is ismert overshadowing eljárásra vonatkozóan összesen 124 leletet tárt fel (lásd a keresési stratégiát a 3. táblázatban). A tanulmányok többsége az overshadowing alapkutatásával foglalkozik; például az asszociatív tanulás során érintett agyi funkciókkal.
A rákra összpontosító korlátozott keresés négy cikket eredményez a bűnbak hatásról a rákbetegek étel-avertziójára , míg két cikk az overshadowing hatását a kondicionált hányingerre vizsgálja. Ezek közül mindössze egy írja le a gyermekkori rákos betegek körében végzett vizsgálatot . E cikkek hivatkozási listáinak átvizsgálása nem adott hozzá korábban figyelembe nem vett publikációkat.
Broberg és Bernstein egy bűnbak technikát használt a kemoterápiás kezelés alatt álló gyermekek étel-aversiójának megelőzésére . A betegek édességet (kókuszos és gyömbéres Lifesavers) kaptak az étkezés elfogyasztása és a kemoterápia beadása között. Azok a gyerekek, akik a bűnbakként szolgáló édességet kapták, kétszer nagyobb valószínűséggel ettek meg egy jövőbeli tesztétkezés valamelyik részét.
Stockhorst és munkatársai 16 felnőtt rákos beteget vizsgáltak, akiknél egy árnyékoló protokollt alkalmaztak, amely kiemelkedő italokat használt az anticipatív hányinger és hányás megelőzésére. A kísérleti csoport (n = 8) két kemoterápiás cikluson keresztül saliens italokat kapott a gyógyszerinfúziók beadása előtt, míg a kontrollcsoport vizet kapott. A kemoterápia harmadik ciklusában minden beteg vizet kapott. Az árnyékoló kezelésben részesülő betegeknél nem alakult ki anticipatív hányinger, míg a kontrollcsoport két betegénél igen. Továbbá az árnyékolás inkább módosította a kezelés utáni hányinger előfordulását: később jelentkezett és rövidebb ideig tartott. Az eredmények a meglehetősen kis mintanagyság miatt statisztikailag nem szignifikánsak; csak tendenciákat sugallnak.
A mi orvosi központunkban végzett kísérleti vizsgálatban Görges a Stockhorst és munkatársai vizsgálati tervét adaptálta gyermekgyógyászati környezetre (n = 30), ahol az overshadowing hatásosnak bizonyult . Az overshadowing csoport (n = 15) egyetlen betegénél sem alakult ki anticipációs hányinger, szemben a kontrollcsoport 13 betegével. Továbbá az árnyékolás csökkentette az olyan kísérő tünetek előfordulását, mint a szorongás, a nem adherens viselkedés és az érintett közérzet. Úgy tűnt, hogy az árnyékolás a kezelés utáni hányinger intenzitását is csökkenti. Az alkalmazott intervenciós technika részben elégtelen megvalósíthatósága azonban toborzási problémákhoz vezetett. Ez a probléma torzíthatta az eredményeket a beavatkozás hatásának túlbecslése irányába. Az érvényességet fenyegető ilyen veszélyeket a jelen vizsgálatban el kell kerülni. Emellett a beavatkozás összetettségének csökkentése növeli a mindennapi klinikai rutinba való bevezetés esélyét.
A vizsgálat céljai
A jelen vizsgálat céljai az optimalizált felülnézeti technika ANV-re gyakorolt hatásának ellenőrzése (elsődleges végpontok), valamint a beavatkozás kezelés utáni hányingerre és hányásra gyakorolt hatásának további vizsgálata (másodlagos végpontok). A részcélok a következők voltak: az árnyékolás hatásának vizsgálata a betegek életminőségére, állapotszorongására és adherenciájára; a kezelés utáni hányinger és ANV előfordulása közötti kapcsolat felmérése; valamint az árnyékoló kezelés alkalmazhatóságának meghatározása a kórházi mindennapi rutinban.