A főépületet Charles Barry tervezte, aki később a Parlament építésze volt, és ma is Barry Buildingnek nevezik. Az alapkövet 1826. március 16-án tette le Egremont grófja, a kórházat pedig 1828. június 11-én nyitották meg Sussex Megyei Kórház néven. A Victoria-szárnyat 1839-ben, az Adelaide-szárnyat pedig 1841-ben nyitották meg. A Sussex Megyei Kórházból 1911 körül lett a Sussex Megyei Királyi Kórház.
1872 újév napján tűz ütött ki a kórház Adelaide szárnyának legfelső emeletén, a 6. kórteremben. A tűz kezdetben azzal fenyegetett, hogy elpusztítja az épületet, de az önkéntes tűzoltók és a 19. huszárezred egy különítménye megmentette az épületet.
A kórház 1887-ben a Jubileumi épülettel bővült, majd 1935-ben megnyílt a Sussex Eye Hospital (John Leopold Denman helyi építész számos neogeorgiai épületének egyike).
1984 októberében, miután az Ideiglenes IRA felrobbantotta a Grand Hotelt, ahol a Konzervatív Párt éves konferenciáján a kormány tagjai tartózkodtak, a kórház sok sérültet fogadott.
2005-ben a BBC Panorama című oknyomozó műsorának egyik epizódjában egy nővér és egy beépített újságíró titokban felvett felvételeit mutatták be. A műsor rávilágított az ellátás és az eljárások színvonalának súlyos hiányosságaira, és olyan jeleneteket mutatott be, amelyeket a kórházért felelős Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust vezérigazgatója “nagyon nyugtalanító képeknek” nevezett.
A Millennium épület 2000-ben készült el, a Brighton and Sussex Medical School klinikai orvostanhallgatóinak elhelyezésére épült Audrey Emerton épületet pedig 2005-ben Emerton bárónő avatta fel. 2009-ben javaslatot tettek a Barry és a Jubilee épületek lebontására egy 300 millió font értékű átépítési terv részeként. 2014. május 1-jén 420 millió font értékű állami beruházást hagytak jóvá a 2014 végén kezdődő és várhatóan 2024-ig tartó átépítési munkálatokra.