Szorongás elleni gyógyszerek: az innováció fontosságának hangsúlyozása

A szíved kalapál, az elméd száguld, az adrenalin a tested minden porcikájába pumpálódik. A félelem a veszéllyel szemben magas riadókészültségbe helyezi a testünket, segít kikerülni egy szembejövő autót, vagy felgyorsítani a lépteinket, ha egyedül sétálunk éjszaka. Egyeseknél azonban a félelem a mindennapi életet is behálózza, és különféle szorongásos zavarokat okoz, amelyek testi tünetekkel, például hányingerrel, fejfájással, alvászavarral és pánikrohamokkal, valamint pszichológiai tünetekkel, például nyugtalansággal, paranoiával és rágódással járnak.

A szorongás az általános, általános egészségi állapotra is kihathat, növelve a szívbetegségek, a magas vérnyomás, az immunrendszeri rendellenességek, a migrén, a rák kialakulásának és az anyagcserezavarok, például a cukorbetegség kockázatát.

“A stressz hatását a mentális működésre a neurotranszmitterek felszabadulása, a harc- vagy menekülési válasz okozza. Ezek mind stresszelik a szervezetet, ami hajlamosít más betegségekre, többek között autoimmun betegségekre” – mondja Craig Shimasaki, az Oklahoma Cityben működő, autoimmun neurobiológiai vizsgálatokat végző Moleculera Labs elnöke és vezérigazgatója.

Amikor a harcolj vagy menekülj választ a modern élet stressze ismételten kiváltja, egyeseknél “maladaptívvá” válhat, ami krónikus szorongásos zavarokhoz (lásd “Panel: A szorongásos zavarok osztályozása”) vagy poszttraumás stressz zavarhoz (PTSD) vezethet. Ezek az állapotok rokkantságot okoznak, megrongálják az emberek társadalmi életét, munkaképességét és megterhelik a családokat, miközben jelentős pénzügyi terhet rónak a társadalomra és az egészségügyi rendszerekre.

2013-ban az Egyesült Királyságban mintegy 8,2 millió szorongásos esetet regisztráltak, és a nők körülbelül kétszer nagyobb valószínűséggel szenvednek ebben az állapotban, mint a férfiak. A szorongás minden korosztályt érint, és akár minden hatodik fiatal is szenved valamilyen szorongásos zavarral élete valamelyik szakaszában. Annak ellenére, hogy a szorongásos zavarok hátterében álló alapvető neurobiológia nem ismert, számos ígéretes kezelési stratégia van fejlesztés alatt. A meglévő kezelések azonban nem minden beteg esetében hatékonyak, és jelentős mellékhatásokkal járnak.

Kielégítetlen szükséglet

A szorongás meglévő kezelései közé tartoznak a benzodiazepinek és a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k), de egyik gyógyszert sem erre az indikációra alkották meg. Az első benzodiazepin – a klórdiazepoxid – egy véletlen felfedezés volt a Hoffmann-La Roche New Jersey-i laboratóriumaiban 1955-ben, és 1960-ban Librium nyugtatóként került forgalomba világszerte. A benzodiazepinek a gátló gamma-aminovajsav (GABA)-A neurotranszmitter hatásának fokozásával fejtik ki hatásukat az agyban. Az SSRI-ket, amelyek a szerotonin neurotranszmitter szintjét növelik, racionálisan antidepresszánsoknak tervezték, és az indikációk később számos pszichiátriai rendellenességre, többek között a szorongásra is kiterjedtek.

A benzodiazepinek és az SSRI-k olcsóak és széles körben elérhetőek. Míg azonban a benzodiazepinek hatékonyak a generalizált szorongásos zavar és a szociális szorongásos zavar akut kezelésében, a pánikbetegségben korlátozott hatásuk van, más típusú szorongásos zavarokban pedig kevéssé vagy egyáltalán nem hatékonyak. A PTSD kezelésében és megelőzésében is hatástalanok, mivel a kockázatok meghaladják a rövid távú előnyöket. Az SSRI-k csak részben hatékonyak a PTSD-ben, a generalizált szorongásos zavarban és a szociális szorongásos zavarban, és hatásuk csak néhány hét múlva jelentkezik. Mind a benzodiazepineknek, mind az SSRI-knek vannak mellékhatásaik, amelyeket egyensúlyba kell hozni az esetleges előnyökkel.

Ezek a tényezők együttesen nagy szükségletet teremtenek az új szorongás elleni gyógyszerek iránt, de ennek ellenére a készülő gyógyszerek száma drámaian csökkent a 10 vagy 20 évvel ezelőttihez képest, és Guy Griebel, a párizsi székhelyű Sanofi gyógyszergyár értékelési és értéknövelési igazgatója szerint sok közülük hatékonysági okokból megbukott. A kutatás-fejlesztés lassulásának több oka is van. Az egyik a meglévő gyógyszerek hatékonysága és költséghatékonysága, ami azt jelenti, hogy az új gyógyszereknek magas akadályokat kell leküzdeniük a jóváhagyáshoz és a piacra jutáshoz. A másik a pszichiátriai rendellenességek összetettsége és heterogenitása, amelyeket a genetika és a környezet egyaránt befolyásol.”

“A különböző pszichiátriai rendellenességeknek számos altípusa létezhet, eltérő biológiával és genetikával. Ez magyarázatot adhat a betegek eltérő reakcióira” – mondja Andrew Holmes, a marylandi Rockville-ben található National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (Nemzeti Alkohol Abuse és Alkoholizmus Intézet) viselkedés- és genomikai idegtudományi laboratóriumának vezető kutatója.

Forrás: Andrew Holmes

A szorongásos zavarok kutatásának vissza kell térnie az alapokhoz, és a neurobiológiát kell vizsgálnia, mondja Andrew Holmes, a National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism

viselkedés- és genomikai idegtudományi laboratóriumának vezető kutatója

Még nem világos például, hogy egyes embereknél miért alakul ki stresszbetegség, másoknál pedig miért nem, mondja James Giordano, a washingtoni Georgetown University Medical Center neurológusa. “A stressz különböző módon hathat az emberekre, a biológia, valamint a társadalmi és kulturális tényezők mind szerepet játszanak” – magyarázza.”

A stressz különböző módon hathat az emberekre, a biológia, valamint a társadalmi és kulturális tényezők mind szerepet játszanak

A szorongásos zavarok biológiájára vonatkozó ismeretek hiánya a szorongás elleni gyógyszerek fejlesztésének is gátat szab.

“Ha jobb betekintést nyerünk abba, hogy az agy hogyan fejlődik, hogyan befolyásolja és hogyan reagál a környezeti és interperszonális interakciókra, akkor finomabb képet kaphatunk arról, hogy mi a stressz és a szorongás, hogyan hatnak különböző emberekre különböző módon” – mondja Giordano. “Az agytudomány genetikai, anatómiai, sőt kulturális tanulmányok segítségével jobb betekintést nyerhetünk ezekbe a változókba, és ezt a megértést jobb klinikai ellátásra fordíthatjuk.”

Az elmúlt 15 évben csalódást okoztak a padról az ágy melletti vizsgálatok, teszi hozzá Holmes. “Vissza kell térnünk az első elvekhez, a neurobiológia, a pályák és az áramkörök megértéséhez. Ha megértjük, melyek a legfontosabb neurokémiai anyagok, és megértjük a betegség útvonalára gyakorolt hatásukat, akkor olyan gyógyszereket tervezhetünk, amelyek az aktivitást célozzák a funkció normalizálása céljából.”

Genetika és biomarkerek

Munka folyik a szorongásos zavarok genetikájának megismerésére. “Van néhány izgalmas, de még csak óvatos fejlemény a neurogenetikában” – mondja Giordano. “Ezek lehetővé tehetik az agyi pályák jobb megcélzását szelektívebb gyógyszerek vagy génmódosítás révén.”

A vizsgálatok azonban eddig kevés jelölt gént találtak. Még ha sikerül is felfedezni a szorongásos zavarok genetikai alapját, akkor is figyelembe kell venni a környezeti tényezők hatását.

“Sokan állították már, hogy megtalálták a “szorongásos gént”, de ezek közül csak keveset sikerült megismételni

“Sokan állították már, hogy megtalálták a “szorongásos gént”, de ezek közül csak keveset sikerült megismételni” – mondja Griebel.

A szorongásos zavarok pontosabb kategorizálását, a gyógyszerekre nagyobb valószínűséggel reagálók azonosítását lehetővé tevő, a klinikai vizsgálatokban végpontként felhasználható biomarkerek megtalálása segíthet a terápiás kutatások előrehaladásában.

“Nehéz klinikai végpontokat találni ezekben a nagyon bonyolult betegségekben, hogy a terápiák előnyeit mérni lehessen” – mondja Holmes.

Néhány embernél a stresszre adott abnormális válasz hosszú távú pszichológiai problémákhoz vezet. Egy különböző arcok, köztük félelmetes vagy dühös arcok képeinek kitett egyetemi hallgatókon végzett vizsgálat különbséget mutatott ki a fenyegetéssel kapcsolatos amygdala-reaktivitásban, amely előre jelezte az akár egy-négy évvel később fellépő életstresszel szembeni pszichológiai sebezhetőséget.

“Bár nem volt konkrét kapcsolat a hallgatók jelenlegi pszichológiai profiljával, összefüggés mutatkozott a magasabb szorongásra való hosszú távú hajlammal. Ez potenciális biomarkernek és a beavatkozás célpontjának tekinthető” – mondja Holmes.

Az innováció útjai

A kutatók számos különböző útvonalat céloznak meg a szorongásos zavarok kezelésére, beleértve a klasszikus megközelítéseket, mint például a szerotonin, a GABA és a monoamin-oxidáz, amely létfontosságú szerepet játszik a neurotranszmitterek inaktiválásában. Vannak azonban más, újszerűbb, fejlesztés alatt álló megközelítések is, amelyek potenciált mutatnak.

Aloradin, egy orrspray-be juttatható szer, egy ferin, amelynek újszerű hatásmechanizmusa az, hogy stimulálja az orr kemoreceptorait a vomeronazális szerven. Ez gyorsan továbbítja az üzeneteket az agy limbikus rendszerébe, az amygdalába és a hipotalamuszba, közvetlenül modulálva az agyi autonóm, pszichofiziológiai és neuroendokrin válaszokat szisztémás felvétel és eloszlás nélkül. A dózis nagyon kicsi – 3,2μg-, és a gyógyszer egy egyszerű, olcsó eszközzel önállóan is beadható.

“Az aloradinnal végzett első klinikai vizsgálatunk generalizált szorongásos zavarban szenvedő embereken a kezelést követő tíz percen belül gyors javulást mutatott a szorongásos tünetekben” – mondja Louis Monti, a kaliforniai Los Altóban működő gyártó Pherin Pharmaceuticals kutatási alelnöke. “A biztonsági profil jobb volt, mint más szorongásoldóké, és egyetlen más intranazális szorongásoldó sem mutat ilyen gyors hatását”. A hatások 30 percen belül jelentősek voltak, és egy órán át tartottak.

“Ez alkalmas a “szükség szerinti” adagolásra” – mondja Michael Liebowitz, a Columbia Egyetem klinikai pszichiátere és a New York-i székhelyű Medical Research Network, egy pszichiátriai, neurológiai és krónikus fájdalomcsillapítással foglalkozó magán klinikai kutatóhely ügyvezető igazgatója. “Mivel azonban a dózis alacsony, az eszköz használata egyszerű és a mellékhatások minimálisak, krónikus állapotokban, például generalizált szorongásos zavarban is alkalmazható lenne.”

A Pherin most teszteli az aloradint a szociális szorongás, egy akut zavar kezelésére, így az eredmények könnyebben mérhetők.

Más cégek a metabotróp glutamátreceptorokat (mGluR) próbálják megcélozni, amelyek modulálják a jelátvitelt az agyban. A londoni székhelyű Gedeon Richter RHG 618 nevű mGluR1 és mGluR5 agonistája I. fázisú vizsgálatban van szorongás kezelésére, a genfi székhelyű Addex Therapeutics pedig egy korai fázisban lévő molekulával rendelkezik, amely az mGluR7 útvonalat veszi célba, amely egerekben anxiolitikus hatást fejt ki. Az mGluR-útvonalaknak azonban megvannak a maguk kihívásai. Az Addex Therapeutics a szorongás kezelésére fejlesztette ki az ADX71149-et, az mGluR2 pozitív alloszterikus modulátorát, de bár a korai klinikai vizsgálatok némi hatékonyságot mutattak, ezt nem tartották elegendőnek a további vizsgálatokhoz, és a partner Janssen Pharmaceuticals most az epilepsziában pozicionálja a molekulát.

A kutatók figyelme az endokannabinoid rendszer felé is fordult, amely a kannabisz tudatmódosító hatásaiért felelős. Az endokannabinoidok endogén szintjét összefüggésbe hozták a stresszel, a félelemmel és a szorongással, és állatmodellekben a szerin-hidroláz enzim, a zsírsavamid-hidroláz (FAAH) blokkolása vagy génjének törlése csökkenti a stressz- és félelemreakciókat. A kutatás azonban végzetes visszaesést szenvedett. 2016 januárjában a BIA 10 2472, egy FAAH-gátló, amelyet a Trofa, a portugál székhelyű Bial-Portela biofarmáciai vállalat fájdalomcsillapításra fejlesztett ki, I. fázisú klinikai vizsgálata során egy önkéntes meghalt, négy ember pedig neurológiai károsodást szenvedett.

A FAAH-gátlók nagyon érdekesnek tűntek, de a franciaországi haláleset nagy hatással volt a terület kutatására

“A FAAH-gátlók nagyon érdekesnek tűntek, de a franciaországi haláleset nagy hatással volt a terület kutatására” – mondja Liebowitz. Griebel, aki úgy véli, hogy az endokannabinoid-rendszer megcélzása lehetett volna a legígéretesebb megközelítés, egyetért. “Ez a kutatást mindenütt leállítja, és valószínűleg késleltetni fogja a kutatást ezen a területen” – mondja.”

Gribel szerint van egy másik útvonal is – a neuropeptid útvonal -, amely ígéretes lehet, bár az ezt célzó gyógyszerek még preklinikai fejlesztés alatt állnak. Ez az útvonal kis peptideket foglal magában, amelyek jeleket továbbítanak az egész agyban, beleértve a neuropeptid S-t (NPS) és különösen a neuropeptid Y-t (NPY), egy endogén stresszoldó és anxiolitikus molekulát, amely stressz esetén szabadul fel az agyban, és egyfajta fékként működik a harc vagy menekülés reakcióban. Az NPY-t kapott állatok ellenállóbbak a stresszel szemben.

“Ezek a neuropeptidek természetes szorongáscsökkentő molekuláknak tekinthetők, és ennek az útvonalnak a megcélzása potenciálisan kevesebb mellékhatással járhat, mint a meglévő gyógyszereké, és gyorsabban hathat” – magyarázza Griebel.

A másik megközelítés, amelyet vizsgálnak, a hangulati tünetek és az autoimmun diszfunkció közötti összefüggés. A Moleculera a neuronális antigének elleni antitestek jelenléte és a neuropszichiátriai rendellenességek, például a krónikus depresszió, a bipoláris zavar és a skizofrénia diagnózisa közötti összefüggéseket kutatja. A vállalat vizsgálja továbbá a gyermekkori akut neuropszichiátriai szindrómát (PANS) és a gyermekkori autoimmun neuropszichiátriai rendellenességet, amely streptococcusfertőzéssel társul (PANDAS). Ezek fertőzés által kiváltott autoimmun állapotok, amelyek tünetei közé tartoznak a hangulatingadozások, a szorongás, a fóbiák és a kényszerbetegség. A fertőzések és az immunrendszeri zavarok kezelése a tünetek csökkenéséhez vagy megszűnéséhez vezethet.

Míg Shimasaki szerint nem valószínű, hogy ez az összes pszichiátriai rendellenesség oka, ez a megközelítés potenciális lehet azoknál az embereknél, akiknek a tünetei a meglévő kezelések hatására nem szűnnek meg. “Kifejlesztettünk egy öt markerből álló tesztpanelt, a Cunningham Panel-t, amely autoimmun antitesteket keres a fertőzés által kiváltott autoimmun válasz kimutatására” – mondja.”

Az orvostudomány számos más területéhez hasonlóan felfedezték, hogy a bélmikrobiom szerepet játszik a stresszben, és egyrészt hatással van rá, másrészt viszont befolyásolja bizonyos idegi pályák aktiválódását. A jersey-i székhelyű Clasado BioSciences kifejlesztette a Bimuno-t, egy nem emészthető galakto-oligoszacharidok keverékét, amely prebiotikumként működik, és fokozza a baktériumok termelését és aktivitását a vastagbélben. Állatkísérletekben a Bimuno javította a szorongásos tüneteket, és Giordano ezt is ígéretes megközelítésnek tartja.

A jövő felé haladva

A kutatók és a cégek egyre szkeptikusabbak a szorongással kapcsolatos pozitív bizonyítási vizsgálatokkal kapcsolatban, mondja Griebel, mert olyan sok látszólagos áttörés történt, amiből nem lett semmi. “Ahhoz, hogy a vállalatok visszatérjenek a szorongáskutatásba, szerintem biomarkerekre és egy sikeres klinikai vizsgálatra van szükségünk, amelyben új célpontokat használunk” – mondja.

A szorongás elleni gyógyszerek sikeres kutatásához és fejlesztéséhez az alapvető neurobiológia jobb megértésére, hatékonyabb állatmodellekre és erősebb végpontokra is szükség lesz, hogy javuljon a transzlációs lépés az asztaltól a betegágyig.

Giordano szerint: “Ehhez elkötelezett, koncentrált, multidiszciplináris erőfeszítésre lesz szükség, amely egyesíti a genetika, fiziológia, farmakológia, neurológia, pszichiátria, antropológia és szociológia erőfeszítéseit, nem is beszélve a klinikai etikáról, politikáról és jogról, hogy a kutatás irányítása és támogatása, valamint a kutatási eredmények biztonságos, hatékony – és elérhető – klinikai ellátássá alakítása érdekében.”