Tufted angioma (Nakagawa-féle angioblastoma, progresszív kapilláris hemangióma)

Táblázat I.

gyógyszeres terápia	sebészeti terápia	fizikai módszerek
Aspirin, dipiridamol vagy ticlodipin – a tünetek és a megelőzés érdekében, koagulopátia/KMP
Szisztémás kortikoszteroidok-sikeres kevesebb, mint 10% daganatnál (a daganat térfogatának tényleges csökkentésére)	sebészeti beavatkozás kimetszés	Embolizáció – néha műtéttel kombinálva
Vinkrisztin		Pulzált festéklézer
Interferon alfa
Interferon alfa-2a- 1 éves kor után, kisebb a spasztikus diplegia kockázata		Argon lézer
Topikális vagy injekciós szteroidok-csak a tünetek miatt		Radioterápia-ha a kockázat meghaladja az előnyt
Rapamycin (sirolimus), egyéb antiangiogén, vagy kemoterápia		Krioterápia – általában nem hatékony

Optimal Therapeutic Approach for this Disease

A TA ritkasága miatt a kezelés alapjául szolgáló bizonyítékok szűkösek és többnyire anekdotikus jellegűek. Gyakran a beteg számára a legjobb beavatkozás az, ha egyáltalán nem történik beavatkozás, de a kezelés meglehetősen függ a klinikai helyzettől. A terápiás megközelítés megválasztásakor figyelembe kell venni a lokalizációt, a növekedés gyorsaságát és a véralvadási vizsgálat állapotát.

1. TA trombocitopénia vagy koagulopátia nélkül

Kisebb tumorok esetén, ha nincs életfontosságú struktúrákba való behatolás, nincsenek funkcionális problémák és nincsenek szisztémás szövődmények, a konzervatív megközelítés megfelelő lehet. A figyelmes várakozás lehetővé teszi a klinikus számára annak megállapítását, hogy a TA spontán visszafejlődik-e magától, amiről egyes esetekben már beszámoltak.

Ha úgy tűnik, hogy agresszívabb kezelésre van szükség, akkor szisztémás, sebészeti vagy egyéb fizikai beavatkozásokra lehet szükség. Ez analóg lenne azzal a helyzettel, amikor egy IH azért indokol agresszív terápiát, mert szemészeti szövődményeket, légúti szövődményeket vagy egy kozmetikai szempontból érzékeny terület, például az arc középső részének elcsúfítását okozza.

A lokalizált elváltozások esetében a korai kimetszés javasolt, hogy elkerüljük az elváltozás kiterjedését és a későbbi szisztémás kezelés szükségességét olyan szerekkel, amelyek változó hatékonyságot mutattak és mellékhatásprofiljuk nem jóindulatú. Sajnos a kimetszést követően nem ritkák a kiújulások.

Egyedi esetekben próbálkoztak krioterápiával, elektrokauterrel és sugárkezeléssel, kevés sikerrel és magas kiújulási aránnyal. Agresszív növekedés vagy KMP esetén a TA embolizációja néha hatásos lehet, különösen akár preoperatívan, akár akkor, ha az elváltozás tüneteket okoz, de sebészi reszekcióra nem alkalmas.

Pulzált festéklézert használtak változó eredménnyel, és valószínűleg hatékonyabb a kis felületes TA esetében. Egy 7 éves TA-s betegről szóló beszámoló szerint öt kezelés 585 nm-es impulzusfestéklézerrel, 7 mm-es foltmérettel, 0,45 mikroszekundumos impulzusszélességgel és 6,5-8 joule/cm2 közötti fluenciával az elváltozás észrevehető világosodását, a fájdalom csökkenését és két éven keresztül kiújulásmentességet eredményezett. Ezeknél a beállításoknál némi atrófiás hegesedés keletkezett.

Egy cikk említi a TA sikeres kivilágosodását és megszűnését egy felnőttnél az argon hangolható festéklézerrel végzett kezelés után, miután az impulzusfestéklézerrel végzett kezelés sikertelen volt; egy másik cikk az intenzív impulzusfényre adott jó választ részletezi. Más beszámolók pulzáló festéklézerrel kezelt elváltozásokat írnak le sikertelenül, valószínűleg a lézerterápia számára nem hozzáférhető mélyebb érintettség miatt.

Aspirin, jellemzően 5-10mg/kg/nap dózisban, szintén hatásosnak bizonyult, és csökkentheti a fájdalmat és egyes esetekben a lágyrészek duzzanatát KHE-ben, még a koagulopátia laboratóriumi bizonyítékának hiányában is (10. ábra). Segíthet megelőzni a trombocitacsapdát és a KMP-t is.

10. ábra.

A nemkívánatos mellékhatásokkal, mint a vérzés, a gyomorhurut és a ritka anafilaxiás reakciók, számolni kell. Gyermekbetegeknél a Reye-szindróma is aggodalomra ad okot. Ez a mitokondriális diszfunkcióval járó szindróma az esetek 30-40%-ában májelégtelenséghez, enkefalopátiához és halálhoz vezet.

Ez általában nagyobb dózisú (5-10mg/kg/napnál jóval nagyobb) aszpirin alkalmazásakor jelentkezett influenza vagy varicella kapcsán. Következésképpen a krónikus aszpirin-terápiát alkalmazó gyermekeknél a terápia megkezdése előtt varicella elleni védőoltást, évente influenza elleni védőoltást és szoros megfigyelést kell végezni influenzaszerű megbetegedés idején.

Ha ezeket az óvintézkedéseket megteszik, úgy gondoljuk, hogy a Reye-kór kockázatát a legtöbb beteg számára ebben a helyzetben felülmúlja az előny; azonban a KHE vagy más érrendszeri rendellenességek kezelésében alkalmazott aszpirin kockázatait és előnyeit értékelő prospektív vizsgálatokat még nem végeztek elég nagy léptékben ahhoz, hogy véglegesen megválaszolják ezt a kérdést.

A hasonló trombocitaellenes szerek, például a tiklodipin (10mg/kg/nap) hatékonyságáról szóló jelentések azt jelzik, hogy ezek a válaszok valószínűleg inkább a helyi trombocitacsapdázás javulásával, mintsem az elváltozás méretének valódi csökkenésével függnek össze. Több jelentés is arra utal, hogy néha a KHE-ben a KMP-t el lehet kerülni vagy akár vissza is lehet fordítani pusztán trombocitaellenes szerekkel. A dipiridamol (1,5 mg/ttkg/nap) szintén hatásosnak bizonyult néhány sorozatban a trombocita-szintek emelésében a KMP-vel szemben.

Szisztémás kortikoszteroidokat alkalmaztak a TA kezelésében, némi sikerrel. Az IH-hoz hasonlóan az alkalmazott dózisok 2 és 5 mg/ttkg/nap között mozognak a terápia kezdeti szakaszában. Úgy tűnik, hogy ez a kezelési megközelítés sikeresebb koagulopátia és/vagy trombocitacsapdázás és KMP esetén, mint a koagulopátia nélküli TA kezelésében. Tartós tumorméret-csökkenés a szteroidokkal kezelt elváltozások kevesebb mint 10%-ában következik be.

Vincristinről is beszámoltak esetismertetés szintjén, mint TA terápiájáról. Monoterápiaként vagy szteroidokkal kombinálva alkalmazták életveszélyes KMP-ben. Kivágással együtt is alkalmazható a kiújulás megelőzésére és a fennmaradó tumorterhelés zsugorítására. A tipikus adagolás 0,25 mg/kg/hét több héten át, a válaszreakciótól függően. A vinkrisztin beadásához általában bentlakásos vénás hozzáférésre van szükség.

Ha szisztémás szerekre van szükség a tumor zsugorításához, akkor a vinkrisztin valószínűleg jobb választás, mint az IFN-alfa-2a 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél az alább tárgyalt spasztikus diplegia miatt.

Az interferon-alfa-2a (IFN-alfa-2a) 1 millió nemzetközi egység/m2 dózisban gyermekeknél, illetve 1-3 millió nemzetközi egység (MU) dózisban felnőtteknél szubkután, hetente háromszor, gyakran a szisztémás terápia első vonalbeli kezeléseként írják le, ha az elváltozások helyi kimetszéssel nem kezelhetők. Ennek a gyógyszernek a pontos mechanizmusa nem ismert, de úgy tűnik, hogy antiangiogén tulajdonságai vannak, amelyek gátolják az endotélsejtek proliferációját.

Az interferon úgy tűnik, hogy egyes esetekben megállítja a proliferációt, és más beszámolókban még a tumor zsugorodásához is vezetett, de több esetleírás is van olyan TA-ról, amely nem reagált erre a terápiára. A spasztikus diplegia és a motoros zavarok az interferonterápia egyik fő kockázata az egyévesnél fiatalabb gyermekeknél.

Egy metaanalízisben 441 interferon-alfával kezelt gyermekből 27-nél alakultak ki neuromotoros szövődmények. Ezek a gyermekek mindegyike 1 évesnél fiatalabb volt. Bár a kisebb motoros zavarok általában javulnak a kezelés abbahagyása után, a spasztikus diplegia gyakran nem. Ezért ebben a korcsoportban (<1 éves kor) az interferont csak akkor szabad megfontolni, ha a daganatból eredő kockázatot nagyobbnak érezzük, mint a motoros zavarok/spasztikus diplegia kockázatát.

Használat esetén az interferonkezelés során elengedhetetlen a neurológiai alapfelmérés és a sorozatos vizsgálatok. Az interferonkezelés mellékhatásai kellemetlenek lehetnek az idősebb betegeknél. A felnőttek gyakran számolnak be influenzaszerű tünetekről, fejfájásról, hasi fájdalomról, fáradtságról, hányingerről és gyengeségről. Úgy tűnik, hogy az interferonválasz nem korrelál az érburjánzás markereivel, mint például a vizelet bázikus fibroblaszt növekedési faktor szintjével.

A szisztémás kortikoszteroidok, a vinkrisztin, az interferon alfa-2a és más szisztémás szerek alkalmazásának adagolását, mellékhatásprofilját és gyakorlati szempontjait a CDS Dermatológia KHE-nek szentelt fejezete tárgyalja részletesebben, mivel ebben a környezetben gyakrabban van rájuk szükség. A nagyon nagy kiterjedésű kiterjedt TA (vagy KMP-vel járó TA) kezelésének elvei megegyeznek a nagy kiterjedésű KHE (vagy KMP-vel járó KHE) kezelésével.

2. TA tromboctypenia nélkül, de krónikus, alacsony fokú koagulopathiával

Amint fentebb tárgyaltuk, a TA-ban gyakran előfordulhat alacsony fokú koaguláció az elváltozáson belül, nem pedig kifejlett KMP. Úgy érezzük, hogy ez hozzájárulhat a társuló tünetekhez és akár az elváltozás megnagyobbodásához is. Elméletileg az ezzel a koagulopátiával járó remodelling még az angiogenezishez és az elváltozás terjedéséhez is hozzájárulhat. Az erre utaló nyomok közé tartoznak az emelkedett D-dimerek és a csökkent fibrinogén, alacsony normális vagy enyhén csökkent vérlemezkék mellett.

Ha a TA ilyen körülmények között jelentkezik, az aszpirin gyakran segíthet a koagulopátia visszafordításában és a véralvadási laboratóriumi vizsgálatok normalizálásában, valamint a tünetek és az elváltozás méretének vagy szilárdságának csökkentésében. Ez 5-10 mg/ttkg/nap aszpirinnel érhető el krónikusan.

Bár a Reye-szindróma kisebb gyermekeknél aggodalomra ad okot (különösen influenza vagy varicella esetén), ritkasága és a varicella előfordulásának csökkenése a védőoltások miatt megnyugtatóbbá tette számunkra, hogy az aszpirinterápia hosszú távú alkalmazása esetén az érrendszeri malformációk esetén az előny gyakran nagyobb, mint a kockázat. Természetesen ezt a számítást az adott beteg esetében egyénileg kell elvégezni, klinikai helyzetétől függően.

A családokat utasítani kell az aszpirinterápia leállítására, ha influenza, varicella vagy (esetleg) bármilyen lázas betegség jelei és tünetei jelentkeznek; a hyperkoagulabilitás azonban betegség és dehidratáció esetén súlyosbodhat, ezért a betegség alatti hidratálás fontosságát hangsúlyozni kell. A ticlodipin 10mg/kg/nap egy másik lehetőség, ha az aszpirin ellenjavallt, vagy további terápia szükséges a koagulopátia ellenőrzéséhez. Ez a terápia az aszpirinhez hasonlóan beavatkozik a vérlemezkefunkcióba.

3. TA trombocitopéniával és fogyasztási koagulopátiával (valódi KMP):

A valódi KMP kezelése összetett és meghaladja e kiadvány kereteit. A KMP-vel járó akut súlyos trombocitacsapdázás és a fogyasztásos koagulopátia kezelésével kapcsolatos megbeszélésekért hivatkozzon a Decision Support in Medicine KMP fejezetére.

A terápiás megközelítést részletesebben tárgyalja a CDS Dermatology KHE-nek szentelt fejezete is. Ennek oka, hogy ez a helyzet sokkal gyakoribb a KHE esetében. A KHE fejezetben tárgyalt kezelési elvek nagyon jól alkalmazhatók a TA-ban a KMP-re.

Betegkezelés

A TA-k általában kora gyermekkorban, leggyakrabban csecsemőkorban jelennek meg. A legtöbb TA lassan, sugárirányban terjeszkedik, hónapokig, akár 10 évig, majd stabilizálódik. Egyesek lassan csökkennek, mások spontán visszafejlődnek. Ezért a klinikai követés rendkívül fontos a növekedés pályájának és az elváltozás megjelenésében bekövetkező változásoknak a jellemzésére. A fényképes dokumentáció igen hasznos lehet ebben a tekintetben.

Ha az elváltozás nem csúfít el, nem növekszik gyorsan, és nem okoz komplikációkat, akkor a figyelmes kivárás megfelelő megközelítés lehet a kezeléshez; azonban a klinikusnak kötelessége figyelmeztetni a szülőket vagy a betegeket, hogy a regresszióig eltelt idő általában nem rövid.

A spontán visszafejlődő TA egyik áttekintésében az esetek nagy többsége (86%) nem fejlődött vissza 3 hónapnál rövidebb idő alatt. Ezzel szemben az ebben az áttekintésben leírt regressziós esetek közül szinte mindegyik kevesebb mint 2 év alatt érte el a teljes regressziót. Ezért a szerzők (Ishikawa et al. 2005) azt javasolják, hogy a spontán regresszióra való megfelelő várakozási idő 6 hónap és 2 év között lehet.

A nagyszabású vizsgálatok hiánya miatt nehéz megjósolni a regresszióig eltelt időt, vagy meghatározni azokat a határozott jellemzőket, helyeket vagy viselkedési jeleket, amelyek meghatározhatják, hogy mely TA-k esetében valószínűbb a spontán regresszió.

Ha az elváltozás korai stádiumban kerül diagnosztizálásra, a mérete kicsi, és az elváltozás kozmetikai szempontból érzékeny területen van; vagy ha az elváltozás olyan területen van, amely a jövőben funkcionális problémákhoz vezethet, valószínűleg impulzusdióda- vagy argonlézerrel végzett kísérletet javasolnánk, hogy megpróbáljuk megszüntetni vagy lassítani az elváltozás növekedését. Ha ez nem sikerül, vagy nem áll rendelkezésre, akkor megfontolandó a sebészi kimetszés, méghozzá korai időpontban, hogy elkerüljük a későbbi nagyobb beavatkozások elvégzését, amikor a teljes radiális növekedés már bekövetkezett.

Az embolizáció jó választás lehet a nagyobb daganatok zsugorítására más beavatkozások előtt; a végleges kezeléshez azonban szinte mindig szükséges az embolizációt más módszerekkel kombinálni.

Minden TA-ban szenvedő betegnél, különösen a tünetekkel vagy nagyobb léziókkal rendelkezőknél érdemes a koagulopátia szűrését elvégezni, és a kezelés irányítása érdekében koagulációs vizsgálatokat végezni.

A szülőket vagy a betegeket különösen figyelmeztetni kell a TA-ban a KMP jeleire és tüneteire. Ezek közé tartozik: az elváltozás gyors kiterjedése, az elváltozás tüneteinek (különösen a fájdalomnak) akut fokozódása vagy megváltozása, a TA hirtelen megváltozott textúrája megnövekedett teltséggel és szilárdsággal, valamint a koagulopátia jelei, mint például orrvérzés, kiterjedt véraláfutások, vérző íny vagy petechiák a bőrön (általában akkor fordul elő, ha a vérlemezkeszint 10 000/köbmilliméter alá csökken). A KMP orvosi vészhelyzet, és ha ezek a jelek vagy tünetek jelentkeznek, a beteget azonnal ki kell vizsgálni.

Ha a TA nem kozmetikai szempontból érzékeny területen van, nem tűnik úgy, hogy potenciális funkcionális károsodást okozhat (pl. légutak, szem érintettsége vagy egyéb), és a szülők vagy a beteg jól érzi magát, akkor a figyelmes várakozás szoros nyomon követéssel teljesen megfelelő, aszpirinnel vagy tiklodipinnel az enyhe tünetek, például a lassú duzzanat vagy az enyhe koagulopátia kezelésére.

A helyi vagy injekciós szteroidok (kenalog 10mg/ml) szintén hatékonyak lehetnek a tünetek ellenőrzésére ebben a helyzetben, de tapasztalataink szerint nem hatnak olyan jól, mint az aszpirin. A szülőknek vagy a betegeknek hangsúlyozni kell az elváltozás nem rosszindulatú jellegét és a rosszindulatúvá válás hiányát. Az elváltozás jóindulatú viselkedése szükségtelenné teszi az agresszív kezelést, kivéve, ha a klinikus kezét a körülmények kényszerítik.

A TA kezelése gyakran összetett és multimodális. Ezért, ha a forrás rendelkezésre áll, a beteg értékelése multispeciális érrendszeri anomáliák klinikáján ajánlott. Ez lehetővé teszi, hogy az orvosi vagy gyermekbőrgyógyászat, a lézer, az intervenciós radiológia, a plasztikai sebészet és más releváns szakterületek szakértői tanácskozzanak, és a terápiás tervet e változatos megjelenésű érdaganatra szabják.

A betegkezelésben figyelembe veendő szokatlan klinikai forgatókönyvek

A kitörő TA eseteit immunhiányos betegeknél jelentették. Ezek közül két esetben az elváltozások spontán visszafejlődtek. Az egyik ilyen eset egy Crohn-betegségben szenvedő, azotioprint szedő beteget érintett, aki az infliximabra való áttérés után gyógyult; a másik eset egy májátültetett betegnél történt, aki szintén immunszupprimált volt, és spontán gyógyult.

Szülötteknél előforduló multifokális megjelenésről szintén ritkán számoltak be. A terhességgel összefüggő, szerzett TA kisszámú esete is előfordult, ami egyeseket arra késztetett, hogy megkérdőjelezzék az ösztrogén szerepét ezen érrendszeri elváltozások proliferációjában (a terhességben előforduló piogén granulómákhoz hasonlóan). Továbbá, ahogyan a piogén granulóma esetében is történik, beszámoltak arról, hogy a sebészi kimetszéssel végzett kezelést követően szatellit elváltozások jelentek meg, talán a citokin miliő megváltozása miatt.

Más, még ritkábban előforduló megjelenési formákat is leírtak. Az egyik betegnél a TA nem regresszív lipodystrophia centrifugalis abdominalishoz, a csecsemők has- vagy mellkasfalának atrófiájához társult. Arról is beszámoltak, hogy TA egy már meglévő naevus flammeuson belül alakult ki, és portói borfoltról is beszámoltak.

A TA és a KHE egy spektrumon helyezkedik el, és vannak olyan biopsziákról szóló jelentések, amelyek mindkettő jellemzőit mutatják. A szakterület legtöbb kutatója arra a meggyőződésre jutott, hogy ez a két entitás egy spektrumon belül létezik, és akár ugyanannak a szövettani folyamatnak a különböző fejlődési szakaszai is lehetnek. Egyes elváltozásokról ismert, hogy TA-ból KHE-vé alakulnak át, vagy fordítva. A KMP-t TA-khoz és KHE-khez társították, ami még inkább összekapcsolja a két entitást.

Mi a bizonyíték?

Okada, E, Tamura, A, Ishikawa, O, Miyachi, Y. “Tufted angioma (angioblastoma): case report and review of 41 cases in the Japanese literature”. Clin Exp Dermatol. 25. kötet. 2000. pp. 627-30. (E ritka daganat egyik nagyobb esetsorozata. A cikk betekintést nyújt a TA epidemiológiájába, morfológiájába és klinikai viselkedésébe.)

Ishikawa, K, Hatano, Y, Ichikawa, H, Hashimoto, H, Fujiwara, S. “The spontaneous regression of tufted angioma. Egy regressziós eset két kiújulás után és az irodalomban közölt 27 eset áttekintése”. Bőrgyógyászat. 210. évf. 2005. pp. 346-8. (Összefoglalja a huszonhét bejelentett, spontán regresszióval járó TA esetet. A legfontosabb megállapítás, hogy az esetek többsége 6 hónap és 2 év között regressziót mutatott.)

Mahendran, R, White, SI, Clark, AH, Sheehan-Dare, RA. “A gyermekkori bojtos angioma reakciója az impulzusfesték-lézerre”. J Am Acad Dermatol. 47. kötet. 2002. pp. 620-2. (Pulzusfestéklézerrel végzett kezelés sikertelenségéről és hangolható argonlézerrel és intenzív impulzusfénnyel végzett kezelés sikeréről is beszámoltak.)

Suarez, SM, Pensler, JM, Paller, AS. “A mély tüszős angioma reakciója az interferon alfára”. J Am Acad Dermatol. 33. kötet. 1995. pp. 124-6. (Az első beszámoló a TA interferon alfa-val történő sikeres zsugorodásáról. Azóta több másik is született, de kudarcról is beszámoltak.)

Munn, SE, Jackson, JE, Jones, RR. “Tufted haemangioma responding to high-dose systemic steroids: a case report and review of the literature”. Clin Exp Dermatol. 19. kötet. 1994. pp. 511-4. (A TA szisztémás szteroidokkal történő kezelését tárgyalja. A fent tárgyaltak szerint azonban a gyors válasz inkább a thrombocytacsapda-szindróma kezelésével, mintsem a tumor tényleges zsugorodásával függhet össze.)

Ferrandiz-Pulido, C, Mollet, J, Sabado, C, Ferrer, B, Garcia-Patos, V. “Tufted angioma associated with Kasabach-Merritt phenomenon: a therapeutic challenge”. Acta Derm Venereol. vol. 90. 2010. pp. 535-7. (Betekintést nyújt a vinkrisztin használatába kimetszéssel kombinálva a kiújulás megelőzésére és kezelésére, valamint a kimetszés után visszamaradt tumor kezelésére.)

Ramesh, R, De Silva, B, Atherton, DJ. “Veleszületett bojtos angioma perzisztens alacsony fokú koagulopátiával”. Clin Exp Dermatol. 34. kötet. 2009. pp. e766-8. (Azon kevés cikkek egyike, amelyek tárgyalják, hogy a TA társulhat tartós, alacsony fokú koagulopátiával, hasonlóan a vénás malformációkhoz. Ez ellentétben áll a KMP-ben található akut fogyasztásos koagulopátiával. Ebben a jelentésben a beteget most figyelték meg.

Léauté-Labrèze, C, Bioulac-Sage, P, Labbé, L, Méraud, JP, Taïeb, A. “Tufted angioma associated with platelet trapping syndrome: response to aspirin”. Arch Dermatol. vol. 133. 1997. pp. 1077-9. (Az alacsony fokú koagulopátia fenti jelenségeinek kezelésének megbeszélése TA-ban. Ebben az esetben a coagulopathiát aszpirinnel és ticlodipinnel kezelték, a tünetek megszűnésével.)

Osio, A, Fraitag, S, Hadj-Rabia, S, Bodemer, C, de Prost, Y, Hamel-Teillac, D. “Clinical spectrum of tufted angiomas in childhood: a report of 13 cases and a review of the literature”. Arch Dermatol. vol. 146. 2010. pp. 758-63. (Újabb irodalmi áttekintés, a TA klinikai heterogenitásának jó tárgyalása)

Arai, E, Kuramochi, A, Tsuchida, T, Tsuneyoshi, M, Kage, M, Fukunaga, M. “Usefulness of D2-40 immunohistochemistry for differentiation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma”. J Cutan Pathol. 33. kötet. 2006. pp. 492-7. (A TA és a KHE szövettanának és az elváltozások megkülönböztetésére szolgáló markerek használatának tárgyalása)