Dieter Hoelzer, MD, PhD
Professor of Medicine, Department of Hematology, University of Frankfurt, Frankfurt, Germany
H&O El tudja magyarázni a Burkitt leukémia különböző változatait?
DH A Burkitt limfóma és a Burkitt leukémia (más néven érett B-sejtes akut limfocita leukémia ) citogenetikai aberrációi, felszíni markerei és molekuláris genetikája azonos. A Burkitt-limfóma klinikai manifesztációi inkább a magas fokú rosszindulatú limfómákra hasonlítanak, míg a B-sejtes ALL az ALL más altípusaihoz hasonló. Ezenkívül jelentős különbség van az epidemiológiában is. A Burkitt-limfóma Afrikában endémiás, a nyugati országokban pedig ritka betegség. HIV-fertőzött betegeknél a Burkitt-limfóma az egyik legelterjedtebb malignus betegség, mint másodlagos esemény.
A citogenetikai aberrációk azonosak a Burkitt-limfómában és az érett B-sejtes ALL-ben: a t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11) transzlokációk, ez utóbbi a 8q24 kromoszómát tükrözi, amely a 14q32 kromoszómán lévő immunglobulin nehézlánc gén lókuszával szomszédos, és a legritkábban a t(2;8)(p12;q24) transzlokáció, amely az immunglobulin kappa gén lókuszát érinti a 2p12-en.
A felszíni immunglobulin jelen van mind az érett B-sejtes ALL-ben, mind a Burkitt-limfómában, amelynek sejtjei általában terminális dezoxinukleotidiltranszferáz (TdT)-negatívak. A CD19 antigének, valamint a CD20 antigének mindkét kórképben a sejtek több mint 90%-ában kifejeződnek, ami potenciálisan érdekes lehet specifikus antitestterápiák kifejlesztése szempontjából.
H&O Mi a standard kezelés a Burkitt-leukémiás betegek esetében, és milyen sikereket értünk el vele?
DH Két évtizeddel ezelőtt az érett B-sejtes leukémiában szenvedő felnőtt betegeket ALL-ra tervezett protokollokkal kezelték. Az eredmény elkeserítő volt, az 5 éves túlélés az irodalomban szinte valamennyi beszámolóban kevesebb mint 10% volt.1 A B-sejtes ALL kezelési stratégiái azonban megváltoztak, amikor a Burkitt-limfómában sikeres megközelítések jelentek meg.
Az első a frakcionált, nagy dózisú ciklofoszfamid bevezetése volt a Burkitt-limfómában. Azóta olyan kezelési protokollokat fejlesztettek ki, amelyek nagy dózisú frakcionált alkiláló szereket, nagy dózisú metotrexátot (MTX) és nagy dózisú citozinarabinozidot tartalmaznak olyan “hagyományosabb” gyógyszerekkel kombinálva, mint a szteroidok, a vinkrisztin és az antraciklinek. A felnőttkori Burkitt-limfómában a gyógyulási arány 50%-ra javult; az érett B-sejtes ALL eredményei szintén javultak, de kisebb mértékben.
A racionális kezelés e kezelési sémák esetében a rosszindulatú sejtek gyors megduplázódási ideje. A kezelési ciklusok hossza rövid, körülbelül 5 nap, és a kezelési ciklusok között csak rövid szünetek vannak, hogy elkerüljék a rosszindulatú sejtpopuláció regenerálódását.
H&O A gyermekgyógyászati sémák előnyösnek tekinthetők felnőtt betegeknél?
DH A felnőtt Burkitt leukémiában/limfómában alkalmazott többé-kevésbé minden sikeres séma a gyermekgyógyászati protokollokból származik. Ezek elsősorban a CODOX-M (ciklofoszfamid, vinkrisztin, doxorubicin, nagy dózisú metotrexát)/IVAC (ifoszfamid, etopozid és nagy dózisú citarabin) és a hyper-CVAD (hiperfrakcionált ciklofoszfamid, vinkrisztin, doxorubicin és dexametazon)-Ara-C/MTX sémák, valamint a német-Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) és a francia LMB vizsgálatokban használtak. Ezekkel a protokollokkal a gyermekkori Burkitt-limfóma/leukémia gyógyulási aránya magas, 80-90%-os.2,3 Amikor ugyanezeket a kezeléseket felnőtteknél alkalmazták, a gyógyulási arányok 50%-kal vagy annál is nagyobb mértékben javultak, ami jelentős javulás a korábbi, 10% alatti túlélési arányhoz képest, de még mindig egyértelműen elmarad a gyermekeknél elért eredményektől. Különösen az érett B-sejtes ALL-ben szenvedő idősebb (>50 éves) betegeknél mutatkozott csak szerény javulás.
H&O Melyek a Burkitt-leukémia kezelésének néhány megoldatlan kérdése?
DH Amikor a rövid, intenzív, nagy dózisú terápiákat tartalmazó gyermekgyógyászati sémákat felnőtteknél alkalmazták, ezek a gyermekekkel ellentétben lényegesen nagyobb toxicitást – különösen neurotoxicitást és mucositist – okoztak. Ezek a toxicitások hosszabb gyógyulási fázisokhoz és ezáltal a kezelés elhúzódásához vezettek, ami hátrányt jelent ezekben a kórképekben. Így úgy tűnt, hogy a további intenzifikáció nem az egyetlen módja a kimenetel javításának a felnőttkori Burkitt-limfómában/leukémiában.
A felnőtteknél új kezelési lehetőség volt a bevált kemoterápiák kombinációja egy antitestterápiával, különösen a rituximabbal (Rituxan, Genentech), mivel a CD20 magas expressziója miatt. 2 felnőttkori Burkitt-limfóma/leukémia vizsgálatban a túlélési arány jelentősen megnőtt. Az egyik vizsgálatban rituximab plusz hyper-CVAD kezelést vizsgáltak.4 Ebben a vizsgálatban 44 újonnan diagnosztizált, nem HIV-fertőzött Burkitt-leukémiában, Burkitt-szerű leukémiában/limfómában vagy B-sejtes ALL-ben szenvedő beteget kezeltek (medián életkor 46 év; 23% ≥60 év). A 375 mg/m2
rituximabot a hiper-CVAD 1. és 11. napján, valamint a metotrexát és citarabin 1. és 8. napján adták, összesen 8 adagban. A teljes válasz (CR) aránya 89% volt, 2 beteg részleges választ (PR) ért el; minden 60 éves vagy annál idősebb beteg CR-t ért el. A 3 éves túlélési arányok jobbak voltak, mint a csak hiper-CVAD-kezeléssel kezelt betegek esetében.
A másik vizsgálat a B-NHL/ALL 90 séma, ahol a rituximabot szintén intenzív kemoterápiával kombinálták.5 Ebben a vizsgálatban a protokoll 375 mg/m2 rituximabot tartalmazott minden kemoterápiás ciklus előtt és 2 fenntartó ciklust, amelyhez 2 ciklus nagy dózisú Ara-C-t (2 g/m2) adtak. A fiatalabb betegek (<55 évesek) nagy dózisú, 1,5 g/m2 MTX-et kaptak, az idősebb betegek (>55 évesek) pedig csökkentett dózisú, 500 mg/m2 MTX-et kaptak, nagy dózisú Ara-C nélkül; 227 Burkitt-leukémiás/limfomás, B-sejtes ALL vagy primer mediastinalis diffúz nagy B-sejtes limfómás (DLBCL) betegnél volt értékelhető a válasz az első 2 ciklus után. A CR-arány 90% volt a Burkitt-leukémiás/limfómás betegeknél, 83% a B-sejtes ALL-es betegeknél és 69% a primer mediastinalis DLBCL-es betegeknél. A teljes túlélési arány 89% volt a Burkitt-limfóma és 87% az érett B-sejtes ALL esetében a 15-55 éves betegpopulációban.
Ezek alapján láthatjuk, hogy míg a Burkitt-limfóma/leukémia kemoterápiás stratégiáit gyermekbetegeknél vizsgálták, addig az antitestterápiával való kombinációt most a felnőtt betegpopulációban úttörő módon alkalmazzák, és átvihető a gyermekgyógyászati protokollokba (pl. nagy kockázatú betegek esetében).
Mivel a felnőtt Burkitt-limfóma/leukémiás betegek kimenetele jelentősen javult, most 2 fő kérdés merült fel. Az egyik az eredmények további javításának kihívása, amit a rosszul reagálók korábbi azonosításával lehetne elérni. Az eddig elemzett laboratóriumi és klinikai paraméterek nem határozzák meg egyértelműen a rossz kockázatú populációt, valószínűleg a különböző vizsgálatok kis betegcsoportjai miatt. Az új megközelítések közé tartozhat a fluorodeoxiglükóz pozitronemissziós tomográfiás elemzés a korai reagálók és nem reagálók felismerésére. Az utóbbiak a javasolt séma folytatása helyett alternatív kezelésre lennének jelöltek.
A másik fő kérdés az ezzel az intenzív kemoterápiás sémával járó toxicitások csökkentése. Érdekes, hogy a rituximab nem növelte a toxicitások mintázatát és mértékét. Ezért a következő lépés a kemoterápiás ciklusok számának csökkentése lenne (pl. korai reagálóknál). Elengedhetetlen azonban, hogy a csökkentés ne befolyásolja a kiváló túlélési arányokat. Ezzel a helyzettel először szembesülünk a felnőttkori Burkitt-limfóma/leukémia kezelésében; korábban gyermekgyógyász kollégáink már felvetették és megtapasztalták. Jelenleg egy sikeres terápiás megközelítés csökkentésével állunk szemben, de remélhetőleg ez egy egyénre szabottabb terápiához vezet.
H&O Melyek azok az új módozatok, amelyekről úgy gondolják, hogy a jövőben ígéretes eredményeket hozhatnak?
DH A jelenleg rendelkezésre álló adatok és a folyamatban lévő vizsgálatok alapján nincs egyértelmű kép arról, hogyan kellene eljárni. Jelenleg a Burkitt-limfóma/leukémia ígéretes kemoterápiáinak és antitestterápiáinak színvonalra emelése a cél, de ezen kezelések kiterjesztése más betegekre is, ahogyan az a HIV-pozitív Burkitt-betegek esetében is sikeres volt.6 Az új kezelési lehetőségek közé tartozik a további antitestterápia, például a CD19 ellen irányulók; például a blinatumomab (MT-103, Micromet) különösen a célsejtek eliminálását bizonyította.7 További kezelési lehetőségek lehetnek a jobban meghatározott korai, nem reagáló betegeknél a jobb őssejt-transzplantáció, vagy a terápia új osztályai és elvei, mint például a molekuláris célzás (pl. különböző inhibitorokkal).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Vér. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Javuló kezelési eredmények gyermekkori B-sejtes daganatokban a terápia személyre szabott intenzifikálásával: a Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90 beszámolója. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protokoll: a tumorterheléshez és a kezdeti válaszhoz igazított, rendkívül hatékony több hatóanyagú kemoterápia 561 nem válogatott, B-sejtes limfómás és L3 leukémiás gyermeknél. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Long-term outcome after hyper-CVAD and rituximab chemoimmunotherapy for Burkitt (BL) or Burkitt-like (BLL) leukemia/lymphoma and mature B.cell acute lymphocytic leukemia (B-ALL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. High survival rate in adult Burkitt’s lymphoma/leukemia and diffuse large B-Cell lymphoma with mediastinal involvement. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. High-dose chemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, és mtsai. Tumorregresszió rákos betegeknél egy T-sejteket aktiváló antitest nagyon alacsony dózisával. Science. 2008;321:974-977.