Acute Cardiorenal Syndrome: Models and Heart-Kidney Connectors

Abstract

Cardiorenaal syndroom type 1 (CRS-1) is een acute nierschade (AKI) als gevolg van acute verslechtering van de hartfunctie. Meer dan 20% van de patiënten met acuut hartfalen ontwikkelt AKI, en AKI voorspelt een slechte uitkomst. Hoewel een aantal potentiële pathways zijn gesuggereerd als hart-nier connectoren die het syndroom zouden kunnen aansturen, zijn er belangrijke barrières voor onderzoek, zoals een tekort aan diermodellen, een gebrek aan specifieke biomarkers, en een inconsistente temporele en causale relatie tussen veranderingen in cardiale flow en de ontwikkeling van renale dysfunctie. De mechanismen van de hart-nier interactie zijn dus nog steeds onduidelijk, en er is geen specifieke of effectieve therapie voor CRS-1. Dit overzicht richt zich daarom op het verminderen van deze uitdagingen in het onderzoek naar CRS-1. We bekijken de beschikbare modellen en richten ons op de mechanistische inzichten die uit deze modellen zijn verkregen. In het bijzonder richten we ons op niet-flow en endocriene mediatoren van CRS-1 zoals hart-afgeleide boodschappers die de nierfunctie veranderen en die mogelijk doelgerichte routes zijn in dit syndroom. Aangezien de precieze connectoren van de hart-nier interactie onduidelijk blijven, zijn de oprichting van dierlijke en relevante cel-cultuur modellen en verder onderzoek vereist.

© 2020 S. Karger AG, Basel

Inleiding

Acuut cardiorenaal syndroom type 1 (CRS-1) is een veel voorkomende en morbide complicatie van acute cardiovasculaire aandoeningen. Het wordt gekenmerkt als acute nierschade (AKI) na een snelle verslechtering van de hartfunctie, zoals bij een acuut myocardinfarct, acuut gedecompenseerd hartfalen, en hartchirurgie (Fig. 1a). De frequentie van CRS-1 bij hart- en vaatziekten is goed gerapporteerd. Bijvoorbeeld, 43% van de patiënten die herstellen van een hartstilstand lijden aan CRS-1 . Hartfalen patiënten met AKI lijden aan een veel hogere mortaliteit dan die zonder AKI, en CRS-1 is ook geassocieerd met een langere ziekenhuisopname en een hoger risico op heropname. CRS-1 is dus een drijvende kracht achter de mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met hart- en vaatziekten. Bovendien lopen AKI patiënten, inclusief die met CRS-1, een verhoogd risico op CKD. Daarom is het begrijpen van CRS-1 van cruciaal belang.

Relatie tussen hartdoorstroming en ontwikkeling van AKI bij CRS-1

Autoregulatie van nierfiltratiedruk en -snelheid werd bijna een eeuw geleden voor het eerst beschreven; onder de autoregulatoire drempel leidt verminderde hartdoorstroming tot verminderde nierfiltratie. De relatie tussen verminderde flow en renale cellulaire schade is echter minder duidelijk. Het behouden/verbeteren van de renale bloedstroom lijkt AKI te kunnen voorkomen, en hemodynamische doelgerichte therapie wordt aanbevolen. Het bewijs voor deze strategieën is echter slecht en sommige trials wijzen niet op enig voordeel. Bijvoorbeeld, bij patiënten met septische shock verminderde het handhaven van een hoge gemiddelde atriale druk (80-85 mm Hg) niet de incidentie van AKI, de noodzaak van niervervangingstherapie, of het sterftecijfer in vergelijking met een lagere gemiddelde atriale druk (65-70 mm Hg) . Ook intraoperatieve hypotensie wordt algemeen erkend als een voorbode van AKI. De timing van postoperatieve AKI is echter heterogeen, en andere etiologieën, zoals blootstelling aan nefrotoxine, sepsis en chirurgische interventie, dragen ook bij. Deze bevindingen wijzen erop dat een verminderde doorbloeding van de nieren de pathofysiologie van CRS-1 slechts gedeeltelijk kan verklaren. Daarom is het noodzakelijk om de rol van niet-flow cardiorenale connectoren te begrijpen.

CRS-1 Experimentele modellen

Een grote uitdaging in CRS-1 onderzoek is het vaststellen van modellen die de pathofysiologie van het syndroom nabootsen. Experimentele modellen van nier- en hartziekten zijn gereduceerd tot enkelvoudige systemen (b.v. coronaire arterie occlusie gebruikt om hartziekten te bestuderen en renale vasculaire occlusie om renale ischemie/reperfusie te bestuderen). Hoewel deze modellen aanzienlijke kennis verschaffen, hebben slechts zeer beperkte studies de effecten van hartschade op de nierfysiologie bestudeerd. Dergelijke onderzoeken zijn het meest waarschijnlijk om klinische bevindingen te verklaren. Een kritische stap is karakterisering van hartschademodellen met betrekking tot hun effecten op de nierfunctie op zowel korte als lange termijn, gevolgd door onderzoek van mogelijke verbindingsmechanismen.

Om de pathofysiologie van de hart-nier interactie in CRS-1 diepgaand te onderzoeken, zijn verschillende in vivo modellen gebruikt. Bijvoorbeeld, nier interstitiële fibrose en verhoging van urine en plasma neutrofiele gelatinase-geassocieerd lipocaline niveau zijn waargenomen in een coronaire arteriële ligatie model , en podocytenschade werd gedetecteerd in een aorta regurgitatie model . Er is ook gemeld dat 60% van de spontaan hypertensieve ratten (SHR’s) hartfalen ontwikkelt. Aangezien deze dieren ook proteïnurie en nierdisfunctie ontwikkelen, kunnen acute veranderingen in de hartfunctie van SHRs een andere kandidaat CRS-1 model bieden.

Wij en anderen hebben acute, omkeerbare hartdisfunctie gemodelleerd met behulp van hartstilstand en cardiopulmonale reanimatie (CA/CPR; Fig. 1b, c) bij muizen. CA wordt geïnduceerd door kaliumchloride injectie. Acht minuten later, wordt het dier gereanimeerd met hartmassage en epinefrine. Na herstel wordt ernstige AKI waargenomen. Dit model lijkt de klinische CRS-1 goed na te bootsen omdat CA/CPR-geïnduceerde AKI te wijten is aan systemische ischemie en voorbijgaande cardiogene shock. CA / CPR veroorzaakt betrouwbaar nierdysfunctie in jonge en oude muizen van beide geslachten, met vrouwelijke bescherming die overeenkomt met klinische waarnemingen . In de eerste 24 uur na reanimatie worden een verminderde urineproductie en glomerulaire filtratie waargenomen. Histologisch worden op dit tijdstip tubulaire epitheliale vacuolisatie, proximale tubulaire penseelgrensuitstulping, celuitstortingen en necrose, geconcentreerd bij de corticomedullaire junctie, waargenomen. Bovendien worden 7 weken na CA/CPR tubulointerstitiële fibrose, verminderde nierfunctie en proteïnurie gezien. Interessant is dat de glomerulaire filtratiesnelheid tijdelijk herstelt tot normaal na CA/CPR-geïnduceerde AKI, en vervolgens geleidelijk afneemt. Dit tijdsverloop is vergelijkbaar met gevallen van patiënten die hersteld zijn van AKI, bekend als AKI tot subklinische CKD. Een andere interessante bevinding is tubulaire vacuolisatie, die zelden wordt gezien in renale ischemie/reperfusie, maar vaak wordt waargenomen in sepsis-modellen, wat suggereert dat systemische mediatoren zoals die welke renale schade in sepsis mediëren, betrokken kunnen zijn bij CRS-1 als gevolg van CA/CPR. Fu et al. hebben soortgelijke bevindingen gerapporteerd in een rat CA/CPR-model. Zij induceerden een hartstilstand door elektrische schokken met wisselstroom. Serum Cr en tubulaire schade waren maximaal na 24 uur, met verbetering op latere tijdstippen. Deze bevindingen suggereren dat CA / CRPR kan goed nabootsen klinische CRS-1.

Over het geheel genomen, in vivo modellen variëren in termen van moeilijkheid, ernst van het letsel, en het mechanisme van hartfalen (tabel 1). Bijvoorbeeld, coronaire ligatie en aorta regurgitatie veroorzaken een aantal permanente hartfalen, wat betekent dat deze modellen potentieel zowel CRS-1 en 2 . SHR is een genetisch en systemisch hypertensief model, zodat de etiologie van nierschade mogelijk niet het directe effect van cardiale insult is, behalve in het geval van acute verergering van hartfalen veroorzaakt door hypertensie . Aangezien het syndroom heterogeen is, kunnen ongelijksoortige modellen belangrijk inzicht verschaffen in de pathofysiologie van CRS-1.

Kandidaat cardiorenale connectoren

Cardiorenale connectoren – regulatoren en mechanismen met interagerende acties op hart- en nierfunctie – staan centraal in het onderzoek van het acute cardiorenale syndroom (Fig. 1a). Voorbeelden van niet-flow mediatoren in CRS-1 zijn veneuze druk, sympathische uitstroom, endocriene signalen van andere organen, en inflammatoire signalering. Verhoogde veneuze druk in de nieren verandert waarschijnlijk de nierfunctie in hartfalen en diermodellen. Echter, interventies om de veneuze druk in de nieren te verlagen kunnen worden bemoeilijkt door de lage cardiale output in CRS-1. Omdat sommige kenmerken van CRS-1 lijken op die van sepsis (zie hierboven) en omdat andere organen dan de nier beschadigd raken wanneer de hartfunctie verstoord is, kan nierschade ook veroorzaakt worden door systemische neurologische, endocriene of ontstekingsreacties. Zhang et at. rapporteerden dat TLR4 bijdraagt aan CA/CPR-geïnduceerde AKI bij muizen. Zij stelden vast dat de functionele en histologische ernst van AKI na CA/CPR werd verzwakt in TLR4 knockout muizen, waarin de expressie van TLR4 downstream signalen werden verminderd. Een rapport dat het plasma van CRS-1 patiënten monocyt apoptose induceerde en dat plasma caspase-8 activiteit geassocieerd is met CRS-1 ernst suggereert verder dat systemische immuunrespons een cardiorenale connector kan zijn . Evenzo meldden Ramchandra et al. dat neuro-humorale interacties bijdragen aan renale vasoconstrictie en verminderde renale doorbloeding in een schapenhartfalenmodel. Het werk van ons laboratorium aan CA/CPR heeft het belang van cardiale proteïnen in de hart-nier verbindingen aangetoond, waarbij cardiale LIM proteïne, ook bekend als cysteïne-glycine-rijk proteïne-3 (CSRP3), als een vermoedelijke verbinder werd geïdentificeerd. In het hart is CSRP3 (ook bekend als spier-LIM-eiwit) een kritische myocardiale differentiatiefactor die de transcriptie van bindweefselgenen (zoals α-gladde spieractine) upreguleert. CSRP3 is dramatisch verhoogd in het plasma van menselijke overlevenden van een hartstilstand en van muizen na CA/CPR. Bij beoordeling van renaal gefilterd CSRP3, vonden we significante upregulatie na CA/CPR. Toediening van recombinant CSRP3 aan gezonde muizen leidde tot nierdisfunctie, proteïnurie, en tubulointerstitiële α-tandspieractine-expressie. Gebaseerd op deze observaties, lijkt renaal gefilterd, cardiaal-specifiek CSRP-3 een signaleringsmechanisme te zijn in CRS-1. Samen suggereren deze bevindingen dat nieuwe humorale connectoren een belangrijke rol kunnen spelen bij CRS-1, en dat het onderbreken van dergelijke signalering een weg naar preventie kan bieden.

Conclusie

Het wordt algemeen erkend dat CRS-1 de uitkomst bij acute cardiovasculaire ziekte verslechtert. Bovendien hebben recente studies de interactie bij AKI tussen de nier en andere organen belicht, wat kan leiden tot meervoudige orgaan disfunctie. Concluderend, zorgvuldige en stapsgewijze opheldering van de complexe pathofysiologie van hart-nier interactie is vereist en kan de sleutel zijn tot het ontdekken van nieuwe therapeutische en preventieve benaderingen in CRS-1, mogelijk verbetering van zowel korte- als lange-termijn uitkomsten.

Conflict of Interest Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten.

Funding Sources

Dit materiaal werd gedeeltelijk ondersteund door het Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Biomedical Laboratory Research and Development (VA Merit Award #1I01BX004288 aan MPH).

Author Contributions

Yoshio Funahashi: bedacht, ontwierp en redigeerde het manuscript en verrichtte kritisch onderzoek. Sheuli Chowdhury: deed kritisch onderzoek en redigeerde het manuscript. Mahaba Eiwaz: verrichte kritisch onderzoek en redigeerde het manuscript. Michael Hutchens: bedacht, ontwierp en redigeerde het manuscript en verrichtte kritisch onderzoek.