Acuut leverfalen veroorzaakt door Amanita phalloides vergiftiging

De meest voorkomende en dodelijke oorzaak van paddenstoelvergiftiging zijnde, analyseert dit artikel de pathogenese, klinische kenmerken, prognostische indicatoren en therapeutische strategieën van ALF secundair aan Amanita phalloides intoxicatie.

2. Mechanisme van Amanita Toxiciteit en Pathogenese van Lever Letsel

De toxiciteit van Amanita phalloides is gerelateerd aan twee verschillende groepen van toxinen: phallotoxinen en amatoxinen.

De phallotoxinen bestaan uit ten minste zeven verbindingen, die alle zeven gelijksoortige peptidenringen hebben. Hun giftigheid berust op de thiamidebinding van het zwavelatoom dat zich aan de indoolring bevindt. Deze toxinen veroorzaken beschadiging van het celmembraan van de enterocyten en zijn derhalve verantwoordelijk voor de eerste gastro-intestinale symptomen van misselijkheid, braken en diarree die bij bijna alle patiënten worden waargenomen. Hoewel fallotoxinen zeer toxisch zijn voor levercellen, voegen zij weinig toe aan de toxiciteit van Amanita phalloides omdat zij niet uit de darm worden geadsorbeerd en de lever niet bereiken.

De amatoxinen zijn bycyclische octapeptiden, gevormd door ten minste negen verschillende verbindingen . Van de amatoxinen is α-amanitine het belangrijkste bestanddeel en samen met β-amanitine waarschijnlijk verantwoordelijk voor het toxische effect . Zij worden niet vernietigd door koken en kunnen ook na lange koude opslag nog in de paddestoel aanwezig zijn. De dodelijke dosis is zeer laag: slechts 0,1 mg/kg lichaamsgewicht kan dodelijk zijn voor volwassenen en deze hoeveelheid kan zelfs door inname van één paddestoel worden geadsorbeerd.

Amanitinen worden geadsorbeerd via het darmepitheel en binden zich zwak aan serumeiwitten. De lever is het belangrijkste orgaan dat wordt aangetast, aangezien dit het eerste orgaan is dat na absorptie in het maagdarmkanaal wordt aangetroffen. Eenmaal in de lever worden amanitinen door een niet-specifiek transportsysteem naar de hepatocyten getransporteerd, waarbij een uitgebreide centro-lobulaire necrose ontstaat. Ongeveer 60% van het geabsorbeerde α-amanitine wordt in de gal uitgescheiden en komt via de enterohepatische circulatie weer in de lever terecht. Andere organen, met name de nieren, zijn echter gevoelig voor hun toxiciteit. Amatoxinen zijn niet sterk eiwitgebonden en worden binnen 48 uur na inname uit het plasma geklaard. Ze worden gefilterd door de glomerulus en geherabsorbeerd door de niertubuli, wat leidt tot acute tubulaire necrose. Tenslotte is in post mortem studies bij dieren en mensen ook cellulaire schade geconstateerd in de pancreas, de bijnieren en de teelballen.

Amanitinen hebben een directe wisselwerking met het enzym RNA polymerase II in eucaryote cellen en remmen de transcriptie, waardoor een progressieve afname van het mRNA, een gebrekkige eiwitsynthese en celdood worden veroorzaakt. Om deze reden worden metabolisch actieve weefsels die afhankelijk zijn van een hoge proteïnesynthese, zoals de cellen van het maagdarmkanaal, hepatocyten en de proximale convolueerde tubuli van de nieren, onevenredig getroffen.

Naast andere potentiële toxische mechanismen is voorgesteld dat alfa-amanitine in synergie werkt met endogene cytokinen (b.v. tumor necrose factor) en dat dit celschade zou kunnen veroorzaken door de inductie van apoptose .

3. Klinische kenmerken en diagnose

Het klinisch beeld ten gevolge van Amanita phalloides vergiftiging kan variëren van een milde subklinische presentatie tot een dodelijk fulminant beloop. Als gevolg hiervan ontwikkelen niet alle patiënten met Amanita phalloides vergiftiging ALF en hebben een fatale afloop. De algemene ernst van de intoxicatie hangt af van de hoeveelheid ingenomen toxine en de tijd die verstreken is tussen de inname en het begin van de behandeling.

Het klinisch beeld van Amanita phalloides intoxicatie wordt klassiek verdeeld in vier opeenvolgende fasen (tabel 1).

(1) Lagefase. Aangezien de toxinen op zichzelf niet irriterend zijn, wordt de beginfase gekenmerkt door de afwezigheid van tekenen of symptomen. De incubatietijd varieert van 6 tot 40 uur met een gemiddelde van ongeveer 10 uur. Voor een vroege diagnose is het belangrijk amatoxine-intoxicatie te vermoeden in elk geval van een relatief lange latentietijd tussen de inname van de paddenstoel en het optreden van symptomen, aangezien andere toxische paddenstoelen die geen leververontreiniging veroorzaken gewoonlijk veel vroeger gastro-intestinale symptomen veroorzaken, namelijk 1-2 uur na de inname.

(2) Gastro-intestinale fase. Deze fase wordt gekenmerkt door misselijkheid, braken, krampende buikpijn, en ernstige afscheidingsdiarree. Zowel diarree als emesis kunnen bloederig worden. Deze gastro-enteritaire fase kan ernstig genoeg zijn om te leiden tot zuur-basestoornissen, elektrolytafwijkingen, hypoglykemie, dehydratie en hypotensie. Deze tweede fase duurt 12 tot 24 uur. Na enkele uren lijkt de patiënt klinisch te verbeteren, indien correctie van de dehydratie is bereikt. Lever- en nierfunctietests zijn meestal normaal in dit stadium van de ziekte. Als de associatie met toxische paddestoelen niet wordt gemaakt, kunnen deze patiënten ten onrechte worden gediagnosticeerd met gastro-enteritis en naar huis worden ontslagen als ze in het ziekenhuis zijn opgenomen.

(3) Schijnbare herstelperiode. 36-48 uur na inname kunnen tekenen van leververwikkeling optreden. In dit derde stadium zijn, ondanks de schijnbare verbetering van de gastro-intestinale symptomen, de effecten van de toxinen schadelijk voor zowel de lever als de nieren, wat resulteert in een progressieve verslechtering van de leverenzymtesten met een stijging van de serumtransaminasen en melkzuurdehydrogenase. Klinische bewijzen van leververwikkeling ontwikkelen zich uiteindelijk met het optreden van geelzucht.

(4) Acuut leverfalen. In de laatste fase stijgen de transaminasen dramatisch en verslechteren de lever- en nierfunctie, wat leidt tot hyperbilirubinemie, coagulopathie, hypoglykemie, acidose, leverencefalopathie en hepatorenaal syndroom. Multiorgan failure, disseminated intravascular coagulation, mesenteric thrombosis, convulsions, and death may result within 1-3 weeks after ingestion . Bij de patiënten met een gunstige afloop treedt daarentegen een snelle verbetering van de leverfunctietests op, gevolgd door een volledig herstel en herstel van een normale levenskwaliteit.

De diagnose is gebaseerd op een zorgvuldige beoordeling van de voorgeschiedenis en de klinische verschijnselen en kan worden bevestigd door laboratoriumonderzoek. De eerste taak is een verband te leggen tussen de klinische presentatie en de inname van paddenstoelen, aangezien de associatie vertroebeld kan zijn door de vertraging tussen het begin van de symptomen en de paddenstoelenmaaltijd. Bij het interviewen van patiënten of hun familieleden die verdacht worden van paddenstoelenvergiftiging, moeten artsen een gedetailleerde geschiedenis van de inname verkrijgen. Belangrijke vragen zijn onder meer de beschrijving van de gegeten paddenstoel, de omgeving waarin deze werd geoogst, het aantal verschillende soorten paddenstoelen dat werd ingenomen, de opslag vóór consumptie, de bereiding vóór inname, het optreden van soortgelijke symptomen bij mensen die dezelfde paddenstoel hebben gegeten en de tijdspanne tussen de inname van de paddenstoel en het optreden van de symptomen. Amanitinen zijn bestand tegen hitte en zijn ook na lange opslag nog actief. In tegenstelling tot andere toxinen of bacteriële besmetting, kan koken of langdurige koude opslag dus andere oorzaken van paddenstoelvergiftiging uitsluiten, maar niet vergiftiging door Amanita phalloides .

Analyse van amatoxinegehaltes in serum is niet beschikbaar voor routinematig gebruik in de klinische setting. De enige specifieke laboratoriumtest die beschikbaar is, is de opsporing van amatoxinen in de urine. Deze analyse is bedoeld om de diagnose te bevestigen of uit te sluiten, niet om de ernst van de ziekte te bepalen. Er kunnen verschillende analysemethoden worden gebruikt (RIA, ELISA, HPLC), die zeer gevoelig zijn, zonder fout-negatieve resultaten, indien zij in de eerste 48 uur na inname worden uitgevoerd . Deze procedures voor alfa-amanitine-urine zijn vrij diffuus en niet alleen in gespecialiseerde centra beschikbaar. Helaas kunnen langere tijden de nauwkeurigheid van de urineanalyse aantasten. Bovendien is het verband tussen de urineconcentratie van α-amanitine en de ernst van de leverschade zeer zwak.

Ten slotte kan de identificatie door een mycoloog van eventueel achtergebleven paddestoelen van cruciaal belang zijn voor de diagnose.

4. Behandelingsstrategieën

Er is geen specifiek tegengif voor amatoxine beschikbaar. De klinische doeltreffendheid van om het even welke modaliteit van behandeling voor amatoxinevergiftiging is moeilijk aan te tonen aangezien gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken niet zijn gerapporteerd.

De behandeling van amatoxinevergiftiging bestaat uit inleidende medische zorg, ondersteunende maatregelen, specifieke therapieën, en levertransplantatie. De specifieke behandelingen bestaan uit ontgiftingsprocedures en chemotherapieën. Een volledige analyse van de wereldwijde ervaring met de behandeling van amatoxinevergiftiging werd in 2002 gepubliceerd door Enjalbert e.a.

4.1. Medische verzorging in de beginfase

De medische verzorging in de beginfase bestaat uit gastro-intestinale decontaminatieprocedures. De doeltreffendheid van deze behandelingen hangt nauw samen met een vroegtijdige uitvoering. Vanwege de lange asymptomatische latentietijd lijkt het klinisch nut van deze maatregelen vrij beperkt te zijn. Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik van emesis, geïnduceerd door het toedienen van ipecacsiroop, te ondersteunen of uit te sluiten, evenals voor het gebruik van spoeling van de gehele darm. Maagspoeling dient alleen te worden overwogen wanneer dit vroeg na inname kan worden uitgevoerd. Ondersteunende maatregelen

Het eerste doel moet gericht zijn op de behandeling van dehydratatie, elektrolytafwijkingen en metabole acidose veroorzaakt door de gastro-intestinale fase van de intoxicatie.

4.3. Specifieke Maatregelen

4.3.1. Ontgiftingsprocedures

De ontgiftingsprocedures bestaan uit twee verschillende benaderingen: de vermindering van de intestinale absorptie en de verbetering van de uitscheiding.

(1) Orale ontgifting. Herhaalde toediening van actieve kool moet reabsorptie van de toxinen als gevolg van hun enterohepatische circulatie voorkomen, hoewel er geen bewijs is dat het gebruik ervan het klinische resultaat verbetert. Gastroduodenale aspiratie via een nasogastrische buis is aanbevolen als enige techniek of in combinatie met actieve kool om galvloeistoffen te verwijderen en de enterohepatische circulatie te onderbreken, maar het werkelijke voordeel van deze procedures is niet gedocumenteerd. Als de diarree is opgehouden, wordt het gebruik van cathartica aanbevolen.

(2) Urinaire ontgifting. Intensieve geforceerde neutrale diurese wordt niet langer aanbevolen, waarbij een urineproductie van 100-200 ml/uur gedurende 4-5 dagen voldoende is om de renale eliminatie van amatoxinen te verhogen.

(3) Extracorporele zuiveringsprocedures. De behandeling met het Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) is onlangs beschreven. Hoewel de werkelijke doeltreffendheid van deze methode, of die van de andere leverondersteunende systemen, in geschikte proeven moet worden geanalyseerd, kan het gebruik ervan een potentiële aanvullende optie zijn voor de behandeling van patiënten met ernstige amanitinevergiftiging. MARS is een gewijzigde dialysemethode die de biologische kenmerken van het membraan van de hepatocyten nabootst door eiwitgebonden en in water oplosbare toxische metabolieten uit de bloedstroom via een speciaal membraan over te brengen naar een dialysaatcompartiment. De methode bleek efficiënt te zijn in het verbeteren van de leverfunctie door het continu verwijderen van eiwit-gebonden stoffen. Over het algemeen wordt echter aangenomen dat een extracorporale decontaminatiebehandeling alleen zinvol is als er zeer vroeg mee wordt begonnen, snel na het optreden van de gastro-intestinale symptomen .

4.3.2. Chemotherapieën

Op grond van retrospectieve gegevens geven de meeste auteurs aan dat silibinine en N-acetylcysteïne (NAC) effectief kunnen zijn bij de behandeling van patiënten met Amanita phalloides vergiftiging . Veel andere geneesmiddelen werden in het verleden gebruikt voor amatoxine vergiftiging: antibiotica, anti-oxidanten, thioctic zuren, hormonen, en steroïden: ze zijn allemaal opgegeven.

Silibinin, een in water oplosbaar silymarinederivaat, concurreert met amatoxinen voor transmembraantransport en remt de penetratie van amanitine in hepatocyten, waardoor het een direct hepatoprotectief effect heeft . Bovendien lijkt silibinine ook de secundaire opname in de lever te beïnvloeden die door een enterohepatische recirculatie wordt bemiddeld.

Toediening van silibinine wordt aanbevolen als de patiënt binnen 48 uur na inname wordt gezien. De doses bedragen 20-50 mg/kg/dag intraveneus en de behandeling moet 48-96 uur worden voortgezet. Silymarine capsules kunnen ook oraal worden gegeven in doses van 1,4 tot 4,2 g/d.

Penicilline G schijnt een soortgelijk werkingsmechanisme te hebben, waarbij het amanitine van de binding aan plasma-eiwit verdringt en zo de uitscheiding bevordert en de leveropname verhindert . Penicilline G wordt gebruikt bij continue intraveneuze toediening van hoge doses Na/K penicilline G (1.000.000 IU/kg voor de eerste dag, dan 500.000 IU/kg voor de volgende twee dagen) . Hoewel gecombineerde behandeling met silibinine en penicilline is gesuggereerd, zijn er geen klinische gegevens die ondersteunen dat deze aanpak superieur is aan monotherapie met silibinine .

Data die hepatoprotectie door anti-oxidanten suggereren ondersteunen het gebruik van vrije radicalenvangers, zoals N-acetylcisteine (NAC), in de behandeling van amatoxine intoxicatie . NAC wordt in veel centra gebruikt bij patiënten met ALF die niet door paracetamol worden veroorzaakt en de toediening ervan is ook voorgesteld in gevallen van amatoxinevergiftiging, hoewel de gegevens vrij beperkt zijn. N-acetylcysteïne wordt gewoonlijk intraveneus toegediend in 5% dextrose, maar 0,9% zoutoplossing kan ook worden gebruikt. De aanbevolen dosering is 150 mg/kg gedurende 15 minuten intraveneus, gevolgd door 50 mg/kg gedurende 4 uur intraveneus, gevolgd door 100 mg/kg gedurende 16 uur intraveneus. Infusie van de initiële dosis gedurende 30 tot 60 minuten (in plaats van 15 minuten) kan de incidentie van anafylactoïde reacties verminderen. Levertransplantatie en prognostische indicatoren

Amatoxinevergiftiging kan leiden tot ALF en uiteindelijk tot de dood, indien levertransplantatie (LT) niet wordt uitgevoerd. Op basis van de beschikbare gegevens varieert het sterftecijfer na Amanita phalloides vergiftiging van 10 tot 20% . Patiënten met ernstig leverletsel moeten worden opgenomen op een Intensive Care Unit die verbonden is met een levertransplantatiecentrum.

Twee chirurgische opties, orthotope levertransplantatie (OLT) en aanvullende partiële levertransplantatie (APOLT), zijn ontwikkeld. OLT is een beproefde procedure waarvoor langdurige immunosuppressie nodig is om afstoting van het transplantaat te voorkomen. Omdat bij sommige patiënten met een gedeeltelijke hepatectomie en tijdelijke ondersteuning een volledig morfologisch en functioneel herstel van de eigen lever mogelijk is, kan APOLT een alternatieve benadering zijn. Bij APOLT wordt slechts een deel van de eigen lever verwijderd en wordt de rest in situ gelaten; het transplantaat biedt tijdelijke ondersteuning totdat de eigen lever herstelt en de immunosuppressie kan worden ingetrokken.

Het grootste dilemma bij patiënten met ALF is het vinden van het juiste tijdstip voor transplantatie. Als de chirurgische ingreep te vroeg wordt uitgevoerd, had de patiënt kunnen overleven zonder verminderde kwaliteit van leven. Als de zoektocht naar een levertransplantaat te laat begint, kan de patiënt overlijden voordat een geschikt donororgaan beschikbaar komt. Er zijn verschillende reeksen criteria voorgesteld om het tijdstip van levertransplantatie bij patiënten met ALF te bepalen, hoewel deze niet universeel aanvaard zijn (tabel 2). Aangezien het aantal patiënten met amatoxinevergiftiging dat voor LT is geëvalueerd vrij klein is, zijn de prognostische indicatoren in deze specifieke aandoening niet duidelijk gedefinieerd.

De meest gebruikte criteria voor spoedeisende LT bij patiënten met ALF zijn die van het King’s College Hospital, beschreven door O’Grady et al. die verschillende parameters omvatten voor door paracetamol en niet-paracetamol geïnduceerde ALF. Deze criteria zijn gebaseerd op de protrombinetijd (PT), de leeftijd, de etiologie, de tijd die verstrijkt tussen het verschijnen van de geelzucht en het begin van de encefalopathie, en de bilirubineconcentratie. Daarentegen zijn de criteria van Clichy voor urgente LT gebaseerd op Factor V, leeftijd en encefalopathie.

Echter, sommige van deze criteria kunnen niet gemakkelijk worden overgedragen bij patiënten met amatoxine vergiftiging. Ganzert et al. analyseerden retrospectief de uitkomst van een grote serie amatoxinevergiftigingsgevallen en ontdekten dat de prothrombine-index in combinatie met de serumcreatininespiegel op 3-10 dagen na inname de voorspellers van overlijden waren. Hoewel de aanwezigheid van hepatische encefalopathie een absolute vereiste is voor de diagnose van ALF volgens de criteria van King en Clichy, werd deze klinische manifestatie in het artikel van Ganzert e.a. niet adequaat onderzocht vanwege “onnauwkeurige gegevens in de dossiers van de patiënten”. Daarom stelden deze auteurs voor dat een patiënt met amatoxinevergiftiging zou moeten worden opgenomen voor urgente LT, ongeacht de aanwezigheid van hepatische encefalopathie, als de protrombine-index lager is dan 25% en serumcreatinine hoger dan 106 μmol/L op de derde dag na inname.

Ook Escudié e.a. , in een retrospectieve studie die 27 patiënten omvatte die waren opgenomen voor Amanita phalloides vergiftiging, suggereerden dat encefalopathie geen absolute voorwaarde zou moeten zijn om te beslissen over levertransplantatie. Niettemin, onafhankelijk van andere variabelen, zou een daling van de protrombine-index onder 10% van normaal (INR > 6) 4 dagen of meer na inname moeten leiden tot het overwegen van dringende LT. Interessant genoeg stelden deze auteurs voor dat een interval tussen de inname van toxische paddenstoelen en het begin van diarree korter dan 8 uur zou moeten leiden tot een bijzonder zorgvuldige controle vanwege het hoge risico op een fatale afloop.

Daarnaast zijn er gegevens van Enjalbert et al. bij patiënten die getransplanteerd werden wegens amatoxinevergiftiging, dat Factor V lager was dan 20% in alle gevallen op één na.

Ten slotte moet er rekening mee worden gehouden dat de meeste studies naar de doeltreffendheid van prognostische criteria voor dringende LT bij patiënten met ALF zijn uitgevoerd in landen waar het transplantaat gewoonlijk binnen korte tijd beschikbaar is. In andere delen van de wereld kan de wachttijd op de spoedtransplantatielijst, als die al bestaat, echter zeer lang zijn, en in andere delen wordt misschien nooit een levertransplantatie verricht. In deze situaties zou het gebruik van nieuwe therapieën (zoals MARS) nuttig kunnen zijn, evenals de beschikbaarheid van andere chirurgische technieken, zoals APOLT.