Aliqopa

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie “VOORZORGSMAATREGELEN”

VoorZORGSMAATREGELEN

Infecties

Ernstige, inclusief fatale, infecties traden op bij 19% van 317 patiënten die met ALIQOPA monotherapie werden behandeld. De meest voorkomende ernstige infectie was longontsteking. Controleer patiënten op tekenen en symptomen van infectie en onthoud ALIQOPA bij infecties van graad 3 en hoger.

Ernstige pneumocystis jiroveci pneumonie (PJP) trad op bij 0,6% van 317 patiënten die werden behandeld met ALIQOPA monotherapie. Overweeg PJP-profylaxe voor risicopopulaties alvorens een behandeling met ALIQOPA te starten. Onthoud ALIQOPA bij patiënten met vermoedelijke PJP-infectie van enige graad. Indien bevestigd, behandel de infectie totdat deze is verdwenen en hervat vervolgens ALIQOPA in de vorige dosis met gelijktijdige PJP-profylaxe.

Hyperglykemie

Graad 3 of 4 hyperglykemie (bloedglucose 250 mg/dL of hoger) trad op bij 41% van 317 patiënten die werden behandeld met ALIQOPA monotherapie. Ernstige hyperglykemische voorvallen traden op bij 2,8% van de patiënten. Behandeling met ALIQOPA kan resulteren in infusiegerelateerde hyperglykemie. De bloedglucosespiegels bereikten gewoonlijk een piek 5 tot 8 uur na de infusie en daalden vervolgens bij de meerderheid van de patiënten tot de uitgangsniveaus; bij 17,7% van de patiënten bleven de bloedglucosespiegels verhoogd één dag na de ALIQOPA-infusie. Van 155 patiënten met HbA1c <5,7% op de uitgangswaarde, hadden 16 (10%) patiënten HbA1c >6,5% aan het einde van de behandeling.

Van de twintig patiënten met diabetes mellitus die in CHRONOS-1 werden behandeld, ontwikkelden er zeven graad 4 hyperglykemie en stopten er twee met de behandeling. Patiënten met diabetes mellitus mogen alleen met ALIQOPA worden behandeld na adequate glucosecontrole en moeten nauwgezet worden gecontroleerd.

Zorg voor optimale bloedglucosecontrole vóór aanvang van elke ALIQOPA-infusie. Hou ALIQOPA in, verlaag de dosis of stop de behandeling, afhankelijk van de ernst en persistentie van de hyperglykemie.

Hypertensie

Graad 3 hypertensie (systolische 160 mmHg of hoger of diastolische 100 mmHg of hoger) trad op bij 26% van de 317 patiënten die werden behandeld met ALIQOPA monotherapie. Ernstige hypertensieve voorvallen traden op bij 0,9% van de 317 patiënten. Behandeling met ALIQOPA kan resulteren in infusiegerelateerde hypertensie. De gemiddelde verandering van de systolische en diastolische bloeddruk van de uitgangswaarde tot 2 uur na de infusie op cyclus 1, dag 1, was respectievelijk 16,8 mmHg en 7,8 mmHg. De gemiddelde bloeddruk begon ongeveer 2 uur na de infusie te dalen; de bloeddruk bleef 6 tot 8 uur na het begin van de ALIQOPA-infusie verhoogd. Een optimale bloeddrukcontrole moet worden bereikt vóór het begin van elke ALIQOPA-infusie. Controleer de bloeddruk voor en na de infusie. Hou ALIQOPA in, verlaag de dosis of stop de behandeling, afhankelijk van de ernst en persistentie van de hypertensie.

Non-infectieuze pneumonitis

Non-infectieuze pneumonitis trad op bij 5% van 317 patiënten die werden behandeld met ALIQOPA monotherapie. Onthoud ALIQOPA en voer een diagnostisch onderzoek uit bij een patiënt die longsymptomen ervaart zoals hoest, dyspneu, hypoxie, of interstitiële infiltraten bij radiologisch onderzoek. Patiënten met pneumonitis waarvan gedacht wordt dat deze door ALIQOPA wordt veroorzaakt, zijn behandeld door ALIQOPA in te houden en systemische corticosteroïden toe te dienen. Hou ALIQOPA in, verminder de dosis of stop de behandeling, afhankelijk van de ernst en persistentie van de niet-infectieuze pneumonitis.

Neutropenie

Neutropenie van graad 3 of 4 trad op bij 24% van de 317 patiënten die werden behandeld met ALIQOPA monotherapie. Ernstige neutropenie trad op bij 1,3% van de patiënten. Controleer de bloedwaardes ten minste wekelijks tijdens de behandeling met ALIQOPA. Hou ALIQOPA in, verlaag de dosis of stop de behandeling, afhankelijk van de ernst en persistentie van de neutropenie.

Erge Cutane Reacties

Huidreacties van graad 3 en 4 traden op bij respectievelijk 2,8% en 0,6% van 317 patiënten die met ALIQOPA monotherapie werden behandeld. Ernstige cutane reacties werden gemeld bij 0,9%. De gemelde voorvallen omvatten dermatitis exfoliatief, exfoliatieve huiduitslag, pruritus, en huiduitslag (inclusief maculopapuleuze huiduitslag). Houdt ALIQOPA in, vermindert de dosis of staakt het gebruik, afhankelijk van de ernst en persistentie van ernstige cutane reacties.

Embryofoetale toxiciteit

Gebaseerd op bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme, kan ALIQOPA schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. In reproductiestudies bij dieren veroorzaakte toediening van copanlisib aan zwangere ratten tijdens de organogenese embryonale-foetale sterfte en foetale afwijkingen bij ratten bij maternale doses zo laag als 0,75 mg/kg/dag (4,5 mg/m2/dag lichaamsoppervlak), wat overeenkomt met ongeveer 12% van de aanbevolen dosis voor patiënten. Waarschuw zwangere vrouwen voor het mogelijke risico voor de foetus. Adviseer vrouwen met reproductieve potentie en mannen met vrouwelijke partners met reproductieve potentie om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis.

Patiëntenvoorlichting

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten (PATIENT INFORMATION) te lezen.

• Infecties – Adviseer patiënten dat ALIQOPA ernstige infecties kan veroorzaken die fataal kunnen zijn. Adviseer patiënten om symptomen van infectie onmiddellijk te melden.
• Hyperglykemie – Adviseer patiënten dat een infusiegerelateerde stijging van de bloedglucose kan optreden en dat zij hun zorgverlener op de hoogte moeten stellen van symptomen zoals uitgesproken honger, overmatige dorst, hoofdpijn of veelvuldig urineren. De bloedglucosespiegel moet vóór de infusie goed onder controle zijn.
• Hypertensie – Adviseer patiënten dat een infusiegerelateerde verhoging van de bloeddruk kan optreden en dat zij hun arts op de hoogte moeten stellen van symptomen zoals duizeligheid, flauwvallen, hoofdpijn en/of een bonzend hart. De bloeddruk moet vóór de infusie normaal of goed onder controle zijn .
• Non-infectieuze pneumonitis – Adviseer patiënten over de mogelijkheid van pneumonitis, en om nieuwe of verergerende respiratoire symptomen te melden, waaronder hoest of ademhalingsmoeilijkheden .
• Neutropenie – Adviseer patiënten over de noodzaak van periodieke controle van het bloedbeeld en om hun zorgverlener onmiddellijk te informeren als zij koorts of tekenen van infectie ontwikkelen .
• Erge huidreacties – Adviseer patiënten dat een ernstige huidreactie kan optreden en dat zij hun arts waarschuwen als zij huidreacties ontwikkelen (huiduitslag, roodheid, zwelling, jeuk of vervellen van de huid).
• zwangerschap – Adviseer vrouwen in de vruchtbare leeftijd om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken en om niet zwanger te worden tijdens de behandeling met ALIQOPA en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis. Adviseer patiënten om hun zorgverlener onmiddellijk op de hoogte te stellen in het geval van een zwangerschap of als zwangerschap wordt vermoed tijdens de behandeling met ALIQOPA. Adviseer mannen met vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ALIQOPA en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis .
• Lactatie – Adviseer om geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met ALIQOPA en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis .

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Carcinogeniciteitsstudies zijn niet uitgevoerd met copanlisib.

Copanlisib veroorzaakte geen genetische schade in in-vitro- of in-vivotests.

Er zijn geen vruchtbaarheidsstudies met copanlisib uitgevoerd; in de toxiciteitsstudies met herhaalde toediening werden echter nadelige bevindingen in het mannelijke en vrouwelijke voortplantingssysteem waargenomen. De bevindingen bij mannelijke ratten en/of honden omvatten effecten op de testes (degeneratie van de germinale epitheellaag, verminderd gewicht en/of tubulaire atrofie), epididymides (zaadresten, verminderd gewicht en/of oligospermie/aspermie), en prostaat (verminderde secretie en/of verminderd gewicht). De bevindingen bij vrouwelijke ratten omvatten effecten op de eierstokken (bloeding, hemorragische cysten, en verminderd gewicht), baarmoeder (atrofie, verminderd gewicht), vagina (mononucleaire infiltratie), en een dosis-gerelateerde vermindering van het aantal vrouwelijke ratten in oestrus.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Samenvatting van de risico’s

Gebaseerd op bevindingen uit dierstudies en het werkingsmechanisme, kan ALIQOPA schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw .

Er zijn geen gegevens beschikbaar bij zwangere vrouwen om het geneesmiddelgerelateerde risico te bepalen. In reproductiestudies bij dieren resulteerde toediening van copanlisib aan zwangere ratten tijdens de organogenese in embryonale-foetale sterfte en foetale afwijkingen bij maternale doses van ongeveer 12% van de aanbevolen dosis voor patiënten (zie Gegevens). Waarschuw zwangere vrouwen voor het mogelijke risico voor de foetus.

Geweldige uitkomsten tijdens de zwangerschap komen voor ongeacht de gezondheid van de moeder of het gebruik van geneesmiddelen. Het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de geïndiceerde populatie is onbekend. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.

Data

Diergegevens

In een embryo-foetale ontwikkelingsstudie bij ratten kregen zwangere dieren intraveneuze doses copanlisib van 0, 0,75, of 3 mg/kg/dag gedurende de periode van de organogenese. Toediening van copanlisib in een dosis van 3 mg/kg/dag leidde tot toxiciteit bij de moeder en geen levende foetussen. Toediening van copanlisib in een dosis van 0,75 mg/kg/dag was toxisch voor de moeder en leidde tot embryonale en foetale sterfte (meer resorpties, meer verlies na implantatie en een lager aantal foetussen per moeder). De dosis van 0,75 mg/kg/dag leidde ook tot een verhoogde incidentie van uitwendige (bolle kop, misvormde oogbollen of ooggaten), weke delen (hydrocephalus internus, ventrikelseptumdefecten, grote vaatmisvormingen) en skeletafwijkingen (dysplastische botten van de voorpoten, misvormde ribben en wervels, en bekkenverschuiving) bij de foetus. De dosis van 0,75 mg/kg/dag (4,5 mg/m2 lichaamsoppervlak) bij ratten is ongeveer 12% van de aanbevolen dosis voor patiënten.

Na toediening van radioactief gemerkte copanlisib aan zwangere ratten werd ongeveer 1.5% van de radioactiviteit (copanlisib en metabolieten) bereikte het foetale compartiment.

Lactatie

Risicosamenvatting

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van copanlisib en/of metabolieten in humane melk, de effecten op het kind dat borstvoeding krijgt, of op de melkproductie. Na toediening van radioactief gemerkte copanlisib aan zogende ratten werd ongeveer 2% van de radioactiviteit in de melk uitgescheiden; de verhouding van de radioactiviteit tussen melk en plasma was 25-voudig. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van copanlisib bij een kind dat borstvoeding krijgt, dient u een vrouw die borstvoeding geeft te adviseren geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met ALIQOPA en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

Verzwangerschapstests

ALIQOPA kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Voer een zwangerschapstest uit vóór aanvang van de behandeling met ALIQOPA.

Contraceptie

Vrouwen

Adviseer vrouwelijke patiënten met voortplantingspotentieel om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (anticonceptie met een faalpercentage <1% per jaar) tijdens de behandeling met ALIQOPA en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis.

Mannetjes

Adviseer mannelijke patiënten met vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ALIQOPA en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis.

Onvruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ALIQOPA op de menselijke vruchtbaarheid. Vanwege het werkingsmechanisme van copanlisib, en bevindingen in dierstudies, worden nadelige effecten op de voortplanting, waaronder de vruchtbaarheid, verwacht.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.

Geriatrisch gebruik

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten ≥ 65 jaar oud. Van 168 patiënten met folliculair lymfoom en andere hematologische maligniteiten die met ALIQOPA werden behandeld, was 48% 65 jaar of ouder, terwijl 16% 75 jaar of ouder was. Er werden geen klinisch relevante verschillen in werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiënten. Bij patiënten ≥65 jaar kreeg 30% te maken met ernstige bijwerkingen en 21% met bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling. Bij de patiënten <65 jaar ervoeren 23% ernstige bijwerkingen en 11% bijwerkingen die leidden tot discontinuering.

leverfunctiestoornis

Verlaag de dosis ALIQOPA tot 45 mg voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) . Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine ≤1 × de bovengrens van normaal en aspartaataminotransferase > ULN, of totaal bilirubine >1 tot 1,5 × ULN en enige AST). ALIQOPA is niet onderzocht bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) .