Ambrisentan

Vergelijkbare structuren

Indicatie

Ambrisentan is geïndiceerd voor de behandeling van idiopathische (‘primaire’) pulmonale arteriële hypertensie (IPAH) en pulmonale arteriële hypertensie (PAH) geassocieerd met bindweefselziekte bij patiënten met symptomen van WHO functionele klasse II of III. In de Verenigde Staten van Amerika is ambrisentan ook geïndiceerd in combinatie met tadalafil om de risico’s van ziekteprogressie en ziekenhuisopname voor verergerende PAH te verminderen, en om het inspanningsvermogen te verbeteren.

Geassocieerde aandoeningen

• Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (WHO groep 1 PH)

Contra-indicaties & Blackbox Warnings

Farmacodynamica

Ambrisentan 10 mg per dag had geen significant effect op het QTc-interval, terwijl een dagelijkse dosis van 40 mg ambrisentan de gemiddelde QTc bij tmax met 5 ms verlengde met een bovenste 95%-betrouwbaarheidsgrens van 9 ms. Significante QTc-verlenging wordt niet verwacht bij patiënten die ambrisentan innemen zonder gelijktijdige metabole remmers.Plasmaconcentraties van B-type natriuretisch peptide (BNP) bij patiënten die ambrisentan gedurende 12 weken kregen, waren significant verlaagd. Twee placebogecontroleerde fase III-studies toonden een daling van de BNP-plasmaconcentraties aan met 29% in de 2,5 mg-groep, 30% in de 5 mg-groep, en 45% in de 10 mg-groep (p < 0,001 voor elke dosisgroep) en een stijging met 11% in de placebogroep.

Werkingsmechanisme

Endothelin-1 (ET-1) is een endogeen peptide dat inwerkt op de endothelin type A (ETA) en endothelin type B (ETB) receptoren in vasculaire gladde spieren en endothelium. ETA-gemedieerde acties omvatten vasoconstrictie en celproliferatie, terwijl ETB hoofdzakelijk vasodilatatie, anti-proliferatie en ET-1-klaring medieert. Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie zijn de ET-1 niveaus verhoogd en gecorreleerd met een verhoogde rechter arteriële druk en ernst van de ziekte.Ambrisentan is een van de recent ontwikkelde vaatverwijdende geneesmiddelen die selectief gericht zijn tegen de endotheline type A (ETA) receptor, waardoor de werking ervan wordt geremd en vaatvernauwing wordt voorkomen. Selectieve remming van de ETA-receptor voorkomt fosfolipase C-gemedieerde vasoconstrictie en proteïne kinase C-gemedieerde celproliferatie. Endotheline type B (ETB) receptor functie wordt niet significant geremd, en stikstofmonoxide en prostacycline productie, cyclisch GMP- en cyclisch AMP-gemedieerde vasodilatatie, en endotheline-1 (ET-1) klaring blijft behouden.

Absorptie

Ambrisentan wordt snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties die ongeveer 2 uur na orale toediening optreden. Cmax en AUC nemen evenredig toe met de dosis over het therapeutische doseringsbereik. De absolute orale biologische beschikbaarheid van ambrisentan is onbekend. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel.

Volume van distributie

Ambrisentan heeft een lage distributie in rode bloedcellen, met een gemiddelde bloed:plasma verhouding van 0,57 en 0,61 bij mannen en vrouwen, respectievelijk.

Eiwitbinding

Ambrisentan is voor 99% plasma-eiwitgebonden, voornamelijk aan albumine (96.5%) en in mindere mate alfa1-zuurglycoproteïne.

Metabolisme

Ambrisentan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door uridine-5′-difosfaat glucuronosyltransferasen (UGT’s) 1A9S, 2B7S,1A3S om ambrisentan-glucuronide te vormen. Ambrisentan wordt ook in mindere mate gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP3A5 en CYP2C19 om 4- hydroxymethyl ambrisentan te vormen, dat verder wordt glucuronideerd tot 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide.

Beweeg over onderstaande producten om de reactiepartners te zien

• Ambrisentan
  • Ambrisentan glucuronide
  • 4-hydroxymethyl ambrisentan
    • 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide

Wijze van eliminatie

Ambrisentan wordt voornamelijk geklaard via niet-renale routes. Samen met de metabolieten wordt ambrisentan voornamelijk in de feces aangetroffen na lever- en/of extra-hepatisch metabolisme. Ongeveer 22% van de toegediende dosis wordt teruggevonden in de urine na orale toediening, waarbij 3,3% onveranderd ambrisentan is.

Halfwaardetijd

Ambrisentan heeft een terminale halfwaardetijd van 15 uur. Aangenomen wordt dat de steady state wordt bereikt na ongeveer 4 dagen herhalingsdosering.

Klaring

De gemiddelde orale klaring van ambrisentan bleek 38 mL/min te zijn bij gezonde proefpersonen en 19 mL/min bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.

Bijwerkingen

Toxiciteit

Ambrisentan is teratogeen en heeft een hoog risico op embryonale-foetale toxiciteit. LD50 bleek groter dan of gelijk aan 3160 mg/kg bij onderzoek bij ratten. Er was geen bewijs van carcinogeen potentieel in studies van 2 jaar orale dagelijkse dosering bij ratten en muizen.

Betrokken organismen

• Mensen en andere zoogdieren

Pathways Not Available Pharmacogenomic Effects/ADRs Not Available

Interactions

Drug Interactions

• Goedgekeurd
• Vet goedgekeurd
• Nutraceutisch
• Illicit
• Ingetrokken
• Onderzoek
• Experimenteel
• Alle Drugs

Drug	Interactie
Integreren van drugs-drug interacties in uw software
Abametapir	De serumconcentratie van Ambrisentan kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Abametapir.
Abatacept	Het metabolisme van Ambrisentan kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Abatacept.
Abemaciclib	De serumconcentratie van Abemaciclib kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Ambrisentan.
Acalabrutinib	Het metabolisme van Ambrisentan kan worden verlaagd wanneer het wordt gecombineerd met Acalabrutinib.
Acebutolol	Acebutolol kan de hypotensieve activiteiten van Ambrisentan verhogen.
Aceclofenac	De therapeutische werkzaamheid van Ambrisentan kan worden verminderd bij gebruik in combinatie met Aceclofenac.
Acemetacine	De therapeutische werking van Ambrisentan kan worden verminderd bij gebruik in combinatie met Acemetacine.
Acetylcysteïne	De uitscheiding van Ambrisentan kan worden verminderd bij gebruik in combinatie met Acetylcysteïne.
Acetylsalicylzuur	Acetylsalicylzuur kan de antihypertensieve werking van Ambrisentan verminderen.
Adalimumab	Het metabolisme van Ambrisentan kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Adalimumab.

Verbeter de resultaten voor de patiënt

Bouw effectieve beslissingsondersteunende hulpmiddelen met de meest uitgebreide interactieschecker voor geneesmiddelen in de sector.

Meer informatie

Voedselinteracties Geen interacties gevonden.

Producten

Internationale/andere merken Ambrican (Lupin) / Endobloc (Cipla Ltd.) / Pulmonext (MSN Labs) / Zambri (German Remedies Ltd.) Merknaam geneesmiddelen op recept

Naam	Dosering	Sterkte	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regio	Image
Ambrisentan Mylan	Tablet, film coated	10 mg	Oral	Mylan S.A.S.	2020-12-16	Niet van toepassing	EU
Ambrisentan Mylan	Tablet, film coated	10 mg	Oral	Mylan S.A.S.	2020-12-16	Niet van toepassing	EU
Ambrisentan Mylan	Tablet, film coated	5 mg	Oral	Mylan S.A.S.	2020-12-16	Niet van toepassing	EU
Ambrisentan Mylan	Tablet, film coated	5 mg	Oral	Mylan S.A.S.	2020-12-16	Niet van toepassing	EU
Ambrisentan Mylan	Tablet, film coated	10 mg	Oral	Mylan S.A.S.	2020-12-16	Niet van toepassing	EU
Ambrisentan Mylan	Tablet, film coated	5 mg	Oral	Mylan S.A.S.	2020-12-16	Niet van toepassing	EU
Letairis	Tablet, film coated	10 mg/1	Oral	Gilead Sciences, Inc	2007-06-15	Niet van toepassing	US
Letairis	Tablet, film coated	5 mg/1	Oral	Gilead Sciences, Inc	2007-06-15	Not applicable	US
Volibris	Tablet, film coated	5 mg	Oral	Glaxo Smith Kline (Ireland) Limited	2016-09-08	Niet van toepassing	EU
Volibris	Tablet, film coated	10 mg	Oral	Glaxo Smith Kline (Ireland) Limited	2016-09-08	Niet van toepassing	EU

Generieke receptplichtige producten

Naam	Dosering	Sterkte	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regio	Image
Ambrisentan	Tablet, filmcoated	5 mg/1	Oral	Cipla USA Inc.	2019-04-26	Niet van toepassing	US
Ambrisentan	Tablet, filmomhuld	10 mg/1	Oraal	Par Pharmaceutical, Inc.	2019-04-16	Niet van toepassing	US
Ambrisentan	Tablet, filmomhuld	5 mg/1	Oraal	Sigmapharm Laboratories, LLC	2019-04-10	Niet van toepassing	US
Ambrisentan	Tablet, film coated	10 mg/1	Oral	AvKARE	2020-12-18	Not applicable	US
Ambrisentan	Tablet, filmomhuld	5 mg/1	Oraal	Sun Pharmaceutical Industries, Inc.	2019-04-29	Niet van toepassing	US
Ambrisentan	Tablet, film coated	10 mg/1	Oral	Cadila Healthcare Limited	2019-04-12	Niet van toepassing	US
Ambrisentan	Tablet, filmcoated	5 mg/1	Oral	Exelan Pharmaceuticals, Inc.	2020-07-22	Niet van toepassing	US
Ambrisentan	Tablet, filmcoated	5 mg/1	Oral	Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.	2019-04-12	Not applicable	US
Ambrisentan	Tablet, filmomhuld	10 mg/1	Oraal	Actavis Pharma, Inc.	2019-04-30	Niet van toepassing	US
Ambrisentan	Tablet, filmomhuld	5 mg/1	Oraal	Par Pharmaceutical, Inc.	2019-04-16	Niet van toepassing	US

Categorieën

ATC-codes C02KX02 – Ambrisentan

• C02KX -. Antihypertensiva voor pulmonale arteriële hypertensie
• C02K – ANDERE ANTIHYPERTENSIVEN
• C02 – ANTIHYPERTENSIVEN
• C – CARDIOVASCULAIR SYSTEEM

C02KX52 – Ambrisentan en tadadadadisentan

ATC-codes

ATC02 Ambrisentan en tadalafil

• C02KX – antihypertensiva voor pulmonale arteriële hypertensie
• C02K – ANDERE ANTIHYPERTENSIVEN
• C02 – ANTIHYPERTENSIVEN
• C – CARDIOVASCULAR SYSTEM

Drug Categorieën Chemische taxonomieGeleverd door Classyfire Beschrijving Deze verbinding behoort tot de klasse van organische verbindingen die bekend staan als difenylmethanen. Dit zijn verbindingen die een difenylmethaangedeelte bevatten, dat bestaat uit een methaan waarin twee waterstofatomen zijn vervangen door twee fenylgroepen. Koninkrijk Organische verbindingen Superklasse Benzeen en gesubstitueerde derivaten Subklasse Difenylmethanen Directe ouder Difenylmethanen Alternatieve ouders Fenylpropaanzuren / Benzylethers / Alkylarylethers / Pyrimidinen en pyrimidinederivaten / Monosacchariden / Heteroaromatische verbindingen / Monocarbonzuren en derivaten / Dialkyl-ethers / Carboxylzuren / Azacyclische verbindingen / Organopnictogene verbindingen / Organonitrogeenverbindingen / Organische oxiden / Koolwaterstofderivaten / Carbonylverbindingen Toon 5 meer Substituenten 3-fenylpropanoëzuur-zuur / Alkyl aryl ether / Aromatische heteromonocyclische verbinding / Azacyclus / Benzylether / Carbonylgroep / Carboxylzuur / Carboxylzuurderivaat / Dialkyl ether / Difenylmethaan / Ether / Heteroaromatische verbinding / Koolwaterstofderivaat / Monocarbonzuur of derivaten / Monosaccharide / Organische stikstofverbinding / Organisch oxide / Organische zuurstofverbinding / Organoheterocyclische verbinding / Organonitrogeenverbinding / Organooxygenverbinding / Organopnictogeenverbinding / Pyrimidine Toon 13 meer Moleculair kader Aromatische heteromonocyclische verbindingen Externe descriptoren Niet beschikbaar

Chemical Identifiers

UNII HW6NV07QEC CAS-nummer 177036-94-1 InChI-sleutel OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N InChI

InChI=1S/C22H22N2O4/c1-15-14-16(2)24-21(23-15)28-19(20(25)26)22(27-3,17-10-6-4-7-11-17)18-12-8-5-9-13-18/h4-14,19H,1-3H3,(H,25,26)/t19-/m1/s1

IUPAC Name

(2S)-2–3-methoxy-3,3-difenylpropaanzuur

SMILES

COC((OC1=NC(C)=CC(C)=N1)C(O)=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1

Syntheseverwijzing

• Riechers H, Albrecht HP, Amberg W, Baumann E, Bernard H, Bohm HJ, Klinge D, Kling A, Muller S, Raschack M, Unger L, Walker N, Wernet W: Discovery and optimization of a novel class of orally active nonpeptidic endothelin-A receptor antagonists. J Med Chem. 1996 May 24;39(11):2123-8. Pubmed.
• Peng X, Li P, Shi Y: Synthese van (+)-ambrisentan via chirale keton-gekatalyseerde asymmetrische epoxidatie. J Org Chem. 2012 Jan 6;77(1):701-3. doi: 10.1021/jo201927m. Epub 2011 Nov 29. Pubmed.

Algemene referenties

1. Said K: AMBITION: An important piece in the therapeutic puzzle of pulmonary arterial hypertension. Glob Cardiol Sci Pract. 2015 Nov 13;2015(4):48. doi: 10.5339/gcsp.2015.48. eCollection 2015.
2. Markert C, Wirsching T, Hellwig R, Burhenne J, Weiss J, Riedel KD, Mikus G, Haefeli WE: Het ontbreken van een klinisch significante interactie van grapefruitsap met ambrisentan en bosentan bij gezonde volwassenen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014 Nov;52(11):957-64. doi: 10.5414/CP202164.
3. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin LJ: Ambrisentan voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie: resultaten van de ambrisentan in pulmonale arteriële hypertensie, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter, werkzaamheid (ARIES) studie 1 en 2. Circulation. 2008 Jun 10;117(23):3010-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.742510. Epub 2008 May 27.
4. Venitz J, Zack J, Gillies H, Allard M, Regnault J, Dufton C: Clinical pharmacokinetics and drug-drug interactions of endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Clin Pharmacol. 2012 Dec;52(12):1784-805. doi: 10.1177/0091270011423662. Epub 2011 Dec 28.
5. Peacock AJ, Zamboni W, Vizza CD: Ambrisentan voor de behandeling van volwassenen met pulmonale arteriële hypertensie: een review. Curr Med Res Opin. 2015;31(9):1793-807. doi: 10.1185/03007995.2015.1074890. Epub 2015 Aug 27.
6. Casserly B, Klinger JR: Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Drug Des Devel Ther. 2009 Feb 6;2:265-80.
7. Kingman M, Ruggiero R, Torres F: Ambrisentan, an endothelin receptor type A-selective endothelin receptor antagonist, for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Pharmacother. 2009 Aug;10(11):1847-58. doi: 10.1517/146560903061275.
8. Buckley MS, Wicks LM, Staib RL, Kirejczyk AK, Varker AS, Gibson JJ, Feldman JP: Pharmacokinetic evaluation of ambrisentan. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011 Mar;7(3):371-80. doi: 10.1517/17425255.2011.557181. Epub 2011 Feb 8.

Externe links PubChem Compound 6918493 PubChem Substance 310264868 ChemSpider 5293690 BindingDB 50146710 RxNav 358274 ChEBI 135949 ChEMBL CHEMBL1111 ZINC ZINC000000538627 PharmGKB PA165860521 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page PDRhealth PDRhealth Drug Page Wikipedia Ambrisentan AHFS Codes

• 48:48.00 – Vasodilating Agents

FDA label

MSDS

Klinische proeven

Klinische proeven

Hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) / pulmonale hypertensie (PH)

Farmaco-economie

Fabrikanten

Verpakkers

Doseringsvormen

Prijzen niet beschikbaar Octrooien

Patentnummer	Pediatrische Verlenging	Goedgekeurd	Verloopt (geschat)	Regio
US5703017	Nee	1997-12-30	2014-12-30	US
CA2201785	Nee	2006-08-29	2015-10-07	Canada
US5840722	Nee	1998-11-24	2015-11-24	US
US7601730	Nee	2009-10-13	2015-10-07	US
US8377933	Nee	2013-02-19	2027-12-11	US
US7109205	Nee	2006-09-19	2015-10-07	US
USRE42462	Nee	2011-06-14	2018-07-29	US
US8349843	Nee	2013-01-08	2015-10-07	US
US9474752	Nee	2016-10-25	2027-12-11	US
US9549926	Nee	2017-01-24	2031-10-14	US

Properties

State Solid Experimental Properties

Voorspelde eigenschappen

Voorspelde ADMET-kenmerken Niet beschikbaar

Spectra

Mass Spec (NIST) Niet beschikbaar Spectra

Betere patiëntresultaten

Bouw effectieve beslissingsondersteunende hulpmiddelen met de meest uitgebreide interactieschecker voor geneesmiddelen in de sector.

Meer informatie