De vereniging werd opgericht als de American Association for the Advancement of Osteopathy op 19 april 1897 in Kirksville, Missouri, door studenten van de American School of Osteopathy, in het bijzonder Andrew Taylor Still. In 1901 werd de naam gewijzigd in American Osteopathic Association.
In september 1901 begon de AOA met de publicatie van een wetenschappelijk tijdschrift onder de naam Journal of the American Osteopathic Association. Abonnementen werden aangeboden aan leden van de AOA, en in die tijd bedroeg het lidmaatschapsgeld $5 per jaar. Het tijdschrift werd het eerste jaar tweemaandelijks gepubliceerd, daarna maandelijks. In 1903 voerde de AOA het eerste accreditatie-onderzoek uit van osteopathische medische scholen. Drie jaar later voerde de American Medical Association haar eerste accreditatie-onderzoek uit van medische scholen in de VS die MD toekenden. In april 1927 begon de AOA met de publicatie van The Forum of Osteopathy, een maandblad dat nieuws bracht over osteopathische geneeskunde, de AOA en aanverwante groepen. In september 1960 werd het tijdschrift omgedoopt tot The DO.
In het begin van de vorige eeuw was de AOA, uit bezorgdheid over veiligheid en werkzaamheid, gekant tegen de introductie van farmacologie in het curriculum van de osteopathische geneeskunde. In 1929 stemde de raad van bestuur van de AOA echter in met het onderwijzen van farmacologie in D.O. scholen. In 1938 begon de AOA te eisen dat osteopathische medische studenten tenminste één jaar universitair onderwijs zouden volgen, en in 1940 eiste de AOA twee jaar. In 1943 richtte de AOA het Healthcare Facilities Accreditation Program (HFAP) op, een organisatie die ziekenhuizen en andere gezondheidszorginstellingen accrediteert.
In 1957 erkende het Amerikaanse Ministerie van Gezondheid, Onderwijs en Welzijn de AOA als het officiële accreditatieorgaan voor osteopathisch medisch onderwijs. In 1967 erkende de National Commission on Accrediting (tegenwoordig de Council for Higher Education Accreditation) de AOA als het officiële accrediteringsorgaan voor alle aspecten van het osteopathisch medisch onderwijs. Het Department of Health, Education and Welfare (tegenwoordig het Department of Health and Human Services) erkende de AOA als de officiële accrediterende instantie voor osteopathische ziekenhuizen onder Medicare in 1966. In oktober 2015 verkocht de AOA het Healthcare Facilities Accreditation Program aan de Accreditation Association for Hospitals/Health Systems.
In 2016 spande een groep D.O. artsen een anti-trust rechtszaak aan tegen de AOA (Talone et al v. The American Osteopathic Association), waarin de eis voor artsen om AOA-lidmaatschap te kopen als voorwaarde voor AOA board certificering werd betwist. In 2018 bereikten de AOA en de artsen een schikkingsovereenkomst van $ 35 miljoen. Als onderdeel van de schikking stemde de AOA ermee in om een einde te maken aan haar beleid om artsen te verplichten AOA-lidmaatschap aan te schaffen om AOA board certificering te ontvangen. De schikking werd in 2019 afgerond.
In 2021 spande de AOA een rechtszaak aan tegen de American Board of Internal Medicine (ABIM). De rechtszaak was gericht tegen het ABIM-beleid dat vereist dat programmadirecteuren door het ABIM worden gecertificeerd om afgestudeerden van die residentie in aanmerking te laten komen voor ABIM-boardcertificering.
De AOA ondersteunt de jaarlijkse “D.O. Day on Capitol Hill,” waar meer dan 1.000 osteopathische artsen (D.O.s) en osteopathische medische studenten naar Washington, D.C. gaan om leden van het Congres te ontmoeten om actuele kwesties in de gezondheidszorg te bespreken, zoals uitdagingen op het gebied van toegang tot zorg. Het evenement dient als een kans voor de wetgevers om meer te leren over de gezondheidszorg en de osteopathische geneeskunde en voor medische studenten om meer vertrouwd te raken met het politieke proces.