Amphista Therapeutics, gevestigd in Glasgow, Schotland, is het nieuwste bedrijf dat geneesmiddelen ontwikkelt die PROTAC’s worden genoemd en die zijn ontworpen om de cel schadelijke eiwitten te laten afbreken om kanker te behandelen.
Kleine-moleculegeneesmiddelen hebben een ongelooflijk potentieel voor de behandeling van kanker laten zien door schadelijke eiwitten in de cel te blokkeren. Veel veelbelovende eiwitdoelen voor kankerbehandelingen worden echter beschouwd als ‘undruggable’, vaak omdat ze geen voor de hand liggende locatie hebben waar een klein molecuulgeneesmiddel zich kan binden.
Om deze uitdaging aan te gaan, werd Amphista in 2017 opgericht. Gesponnen uit de laboratoria van eiwitafbraakonderzoeker Alessio Ciulli aan de Universiteit van Dundee, is het gevestigd in de BioCity-incubator in Glasgow.
De startup is een van de vele bedrijven die de uitdaging zijn aangegaan om zich te richten op zogenaamde ongeneeslijke eiwitten. Het ontwerpt geneesmiddelen die proteolyse-gerichte chimaeren worden genoemd, of PROTAC’s.
In het algemeen zijn PROTAC’s fusies van twee moleculen – een die zich bindt aan het doeleiwit, en een ander die een ‘beulseiwit’, een ligase genaamd, rekruteert om het doelwit af te breken. Zij hebben verschillende voordelen ten opzichte van traditionele geneesmiddelen met kleine moleculen, zoals de mogelijkheid om vele ongeneeslijke eiwitten af te breken en de moeilijkheid voor tumoren om zich te verzetten via mutaties in het doeleiwit.
Voorbeelden van PROTAC’s in ontwikkeling zijn geneesmiddelenprogramma’s van de Amerikaanse biotech Arvinas, het Poolse bedrijf Captor Therapeutics en de Britse startup Polyprox.
Maar volgens Nicola Thompson, CEO van Amphista, hebben de huidige PROTAC’s de neiging ligasen te activeren die E3-ligasen worden genoemd en die door tumoren kunnen worden gewijzigd om resistent te worden tegen PROTAC’s.
“Het veld heeft zich snel gerealiseerd dat het vertrouwen op de huidige ligase en bijbehorende chemische gereedschapskist een beperking vormt in termen van de reikwijdte van afbreekbare doelwitten, resistentieprofiel en het vermogen om celtypespecifieke toxiciteit aan te pakken,” vertelde Thompson.
Amphista wil PROTAC’s maken die een ander type executie-eiwitmachine activeren, het ubiquitin-proteasome systeem genaamd. Dit zou veel meer chemische hulpmiddelen geven voor het maken van PROTAC’s, en zou kunnen helpen om tumorresistentie tegen op E3-ligase gebaseerde PROTAC’s te overwinnen.
Om de preklinische ontwikkeling van zijn eerste-in-class kankerbehandelingen te financieren, heeft het bedrijf eerder deze maand een Serie A-ronde van € 7M opgehaald en is het ook op zoek naar potentiële partnering deals. Thompson zei ook dat Amphista later dit jaar een Serie B-ronde wil ophalen.
Het gebied van PROTAC’s is een zeer jong gebied, met zijn meest geavanceerde speler, Arvinas, in fase I. Dit maakt het een ontmoedigende taak om een medicijn in deze klasse te ontwikkelen. Thompson vertelde me echter dat het ook een kans is om voorheen onbereikbare doelen te raken, en goedkoper te produceren zou kunnen blijken dan RNAi, een ander type therapie dat gericht is op de afbraak van ziektedoelwitten.
“Gerichte eiwitafbraak zal de ruimte voor geneesmiddelbare doelwitten openen en broodnodige medicijnen leveren, niet alleen voor de behandeling van kanker, maar ook voor veel andere ziekten,” bevestigde Thompson.
Volgens Maria Sagan, Knowledge Manager bij Captor Therapeutics, heeft het onderzoek van Ciulli’s groep veel bijgedragen aan het gebied van PROTAC’s, en Amphista heeft veel expertise die het ondersteunt.
“De belangstelling voor gerichte eiwitafbraak, zowel van farma als van investeerders, is aanzienlijk, dus we kunnen verwachten dat steeds meer biotechs zich in de komende jaren zullen aansluiten,” vertelde ze. “Met een aantal doelen die nog moeten worden gedrogeerd, is er genoeg werk voor iedereen.”
Afbeelding van