Grantee: Anirban Maitra, MD
Instelling: Johns Hopkins University
Projecttitel: Notch Signaling in Pancreas Cancer
Award: 2004 Pancreatic Cancer Action Network – AACR Career Development Award
Award Period: 1 juli 2004 – 30 juni 2006
Aantal: $100,000
Klik hier om Dr. Maitra’s Grant Snapshot te downloaden (pdf)
Biografische bijzonderheden
Dr. Anirban Maitra behaalde in 1996 zijn medische graad aan het All India Institute of Medical Sciences in New Delhi, India. Daarna voltooide hij een stage in anatomische pathologie aan de University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas en een fellowship in kinderpathologie aan het Dallas Children’s Medical Center. In 2001 kwam hij naar Johns Hopkins voor een gecombineerd klinisch/onderzoeks fellowship in gastro-intestinale/leverpathologie, en in 2002 werd hij lid van de faculteit. Dr. Maitra is momenteel universitair hoofddocent pathologie en oncologie, en verbonden aan het McKusick-Nathans Instituut voor genetische geneeskunde. Hij is geassocieerd redacteur van Current Molecular Medicine en ontving talrijke onderscheidingen voor zijn onderzoek, waaronder de Benjamin Castleman Award, de Warren R. Lang Award, de Gordon Vawter Award, de Harry Neustein Award, en de Lotte Strauss Award. Dr. Maitra’s onderzoeksdoelen zijn gericht op de identificatie en preklinische validatie van rationele, kankerspecifieke therapieën voor alvleesklierkanker.
Projectbeschrijving
De Notch signaleringsroute is een reeks celreceptoren en liganden (moleculen die zich aan de receptoren binden) die groei en veranderingen in de cellen veroorzaken. De Notch signaalroute is belangrijk bij de ontwikkeling van cellen in embryo’s. In volwassen cellen is deze normaliter uitgeschakeld of inactief. Actieve Notch-signalering is echter aangetroffen in verschillende vormen van kanker bij de mens. Dr. Maitra heeft aangetoond dat Notch-signalering een rol speelt bij precancereuze veranderingen zowel bij mensen als bij muismodellen van pancreaskanker. Het gefinancierde project test de theorie dat de Notch signaleringsroute een kankerbevorderende rol speelt bij pancreaskanker en probeert te bepalen of het remmen van Notch signalering mogelijk therapeutische waarde heeft. Het is de bedoeling verschillende componenten van de Notch signaalroute te manipuleren in alvleesklierkankercellen en deze vervolgens te laten groeien in het laboratorium om te bepalen of de celgroei wordt beïnvloed. De Notch pathway zal dan worden geremd in pancreaskankermuismodellen om te zien of de tumorgroei wordt geremd. Deze studie zal de eerste functionele karakterisering zijn van de Notch signalering in menselijke pancreaskanker en zal de basis leggen voor een therapeutische aanpak van deze signalering bij pancreaskanker.
Resultaten/Outcomes
De Notch signalering is actief in de overgrote meerderheid van de pancreaskankers, maar dit gebeurt niet als gevolg van genetische veranderingen in het DNA (“mutaties”). Belangrijker is dat er subsets van cellen in pancreaskanker zijn met tumor initiërende eigenschappen die bijzonder gevoelig zijn voor remming van Notch (“kankerstamcellen”). Door farmacologische remmers van de Notch-signalering toe te passen op alvleesklierkanker worden deze tumorinitiërende cellen selectief verwijderd. Aangenomen wordt dat deze subgroep van cellen de basis vormt voor het opnieuw optreden van pancreaskanker en voor systemische metastasen. Daarom bieden Notch-remmers een bijzonder dwingende reden om in de kliniek te worden geëvalueerd, in combinatie met meer traditionele chemotherapeutische strategieën.
Lessen
Dit project zou niet haalbaar zijn geweest zonder de gezamenlijke inspanningen van collega’s en mentoren. Wetenschap kan niet geïsoleerd worden uitgevoerd, en als een junior onderzoeker, is het noodzakelijk dat er sprake is van de juiste mentorschap.
Volgende stappen
Het aanpakken van de Notch-signaleringsroute bij alvleesklierkanker is voor veel farmaceutische bedrijven een belangrijk aandachtsgebied geworden. Dr. Maitra test momenteel enkele van deze middelen die bestemd zijn voor het klinische traject.
Follow-Up Funding
Volgens Dr. Maitra was de grootste troef van de Pancreatic Cancer Action Network — AACR Grant “…om mijn voet tussen de deur te krijgen voor onderzoek naar alvleesklierkanker. Het gaf me de mogelijkheid om toegewijde tijd te besteden aan het bestuderen van alvleesklierkanker en om vruchtbare samenwerkingsverbanden aan te gaan met onderzoekers die deze onderzoeksinteresse delen.”
R01 CA113669-01 (04/01/05-03/31/10). NIH/NCI, Hedgehog-remmers bij pancreaskanker.
1R21 DK072532-01 (08/01/05-07/31/08). NIH/NIDDK, Hedgehog Signaling in Pancreatic Neoplasia.
Publications Related to Funded Project
Mullendore ME, Koorstra J-B, Li Y, Offerhaus GJ, Fan X, Henderson CM, Matsui W, Eberhart CG, Maitra A, Feldmann G. Ligand-afhankelijke notch signalering is betrokken bij tumorinitiatie en tumoronderhoud in pancreaskanker. (in herziening).