Anxiety drugs: stressing the importance of innovation

Je hart bonst en je geest raast, adrenaline wordt door elk deel van je lichaam gepompt. Angst voor gevaar brengt ons lichaam in een hoge staat van paraatheid, helpt ons een tegemoetkomende auto te ontwijken of versnelt onze pas als we ’s nachts alleen lopen. Maar voor sommigen is angst verweven in het dagelijks leven, waardoor een verscheidenheid aan angststoornissen ontstaat met fysieke symptomen zoals misselijkheid, hoofdpijn, slaapproblemen en paniekaanvallen, evenals psychologische symptomen zoals rusteloosheid, paranoia en piekeren.

Angst kan ook een domino-effect hebben op de algemene gezondheid, waardoor het risico op hartaandoeningen, hoge bloeddruk, immuunstoornissen, migraine, kankerprogressie en stofwisselingsstoornissen zoals diabetes toeneemt.

“De invloed van stress op het mentale functioneren wordt veroorzaakt door het vrijkomen van neurotransmitters, de vecht- of vluchtreactie. Deze zetten het lichaam onder druk, waardoor het vatbaar wordt voor andere aandoeningen, waaronder auto-immuunziekten”, zegt Craig Shimasaki, president en chief executive van Moleculera Labs, een bedrijf dat auto-immuunneurobiologische tests uitvoert in Oklahoma City.

Wanneer de vecht- of vluchtreactie herhaaldelijk wordt geactiveerd door de stress van het moderne leven, kan deze bij sommige mensen “onaangepast” worden, wat leidt tot chronische angststoornissen (zie ‘Panel: Classificatie van angststoornissen’) of posttraumatische stressstoornis (PTSD). Deze aandoeningen zijn invaliderend, ontwrichten het sociale leven van mensen, hun vermogen om te werken en zetten gezinnen onder druk, terwijl ze een grote financiële last leggen op de samenleving en de gezondheidszorg.

In 2013 waren er ongeveer 8,2 miljoen gevallen van angst in het Verenigd Koninkrijk, en vrouwen hadden ongeveer twee keer zoveel kans om aan de aandoening te lijden als mannen. Angst treft mensen van alle leeftijden, waarbij tot een op de zes jongeren op een bepaald moment in hun leven een vorm van angststoornis heeft. Ondanks een gebrek aan inzicht in de fundamentele neurobiologie achter angststoornissen, zijn er verschillende veelbelovende behandelingsstrategieën in ontwikkeling. Bestaande behandelingen zijn echter niet effectief voor alle patiënten en worden geassocieerd met aanzienlijke bijwerkingen.

Onbeantwoorde behoefte

De bestaande behandelingen voor angst omvatten benzodiazepinen en selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s), maar geen van deze medicijnen is gemaakt voor deze indicatie. Het eerste benzodiazepine – chloordiazepoxide – was een toevallige ontdekking in de laboratoria van Hoffmann-La Roche in New Jersey in 1955, en werd in 1960 wereldwijd gelanceerd als het kalmeringsmiddel Librium. Benzodiazepinen werken door de effecten van de remmende neurotransmitter gamma aminoboterzuur (GABA)-A in de hersenen te versterken. SSRI’s, die de niveaus van de neurotransmitter serotonine verhogen, werden rationeel ontworpen als antidepressiva, en de indicaties breidden zich later uit tot verschillende psychiatrische stoornissen, waaronder angst.

Benzodiazepinen en SSRI’s zijn goedkoop en op grote schaal beschikbaar. Maar hoewel benzodiazepinen effectief zijn bij de acute behandeling van gegeneraliseerde angststoornis en sociale angststoornis, hebben ze een beperkt effect bij paniekstoornis en weinig of geen effectiviteit bij andere soorten angststoornissen. Ze zijn ook niet effectief bij de behandeling en preventie van PTSS, waarbij de risico’s groter zijn dan de voordelen op korte termijn. SSRI’s zijn slechts gedeeltelijk effectief bij PTSS, gegeneraliseerde angststoornis en sociale angststoornis, en het kan een paar weken duren voordat hun effecten beginnen te werken. Zowel benzodiazepinen als SSRI’s hebben bijwerkingen die moeten worden afgewogen tegen de voordelen.

Deze factoren samen creëren een grote onvervulde behoefte aan nieuwe angstmedicijnen, maar desondanks is het aantal medicijnen in de pijplijn drastisch gedaald in vergelijking met 10 of 20 jaar geleden, waarbij veel medicijnen falen op grond van de werkzaamheid, volgens Guy Griebel, directeur, evaluatie en valorisatie bij het in Parijs gevestigde farmaceutische bedrijf Sanofi. Er zijn verschillende redenen voor deze O&D-vertraging. Een daarvan is de doeltreffendheid en kosteneffectiviteit van bestaande geneesmiddelen, wat betekent dat nieuwe geneesmiddelen hoge hordes moeten nemen voor goedkeuring en markttoegang. Een andere reden is de complexiteit en heterogeniteit van psychiatrische stoornissen, die zowel door de genetica als door de omgeving worden beïnvloed.

“Er kunnen een aantal subtypes van verschillende psychiatrische stoornissen zijn met een verschillende biologie en genetica. Dit zou verschillende reacties van patiënten kunnen verklaren,” zegt Andrew Holmes, hoofdonderzoeker bij het laboratorium voor gedrags- en genoomneurowetenschappen, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, gevestigd in Rockville, Maryland.

Het is bijvoorbeeld nog niet duidelijk waarom sommige mensen stressstoornissen ontwikkelen en anderen niet, zegt James Giordano, een neuroloog aan het Georgetown University Medical Center in Washington. “Stress kan mensen op verschillende manieren beïnvloeden, waarbij zowel de biologie als sociale en culturele factoren een rol spelen,” legt hij uit.

Stress kan mensen op verschillende manieren beïnvloeden, waarbij zowel de biologie als sociale en culturele factoren een rol spelen

Het gebrek aan kennis over de biologie van angststoornissen vormt ook een blokkade voor de ontwikkeling van angstmedicijnen.

“Door een beter inzicht te krijgen in de manier waarop de hersenen zich ontwikkelen en worden beïnvloed door en reageren op omgevings- en interpersoonlijke interacties, kunnen we een fijnmaziger beeld krijgen van wat stress en angst zijn en hoe ze verschillende mensen op verschillende manieren beïnvloeden,” zegt Giordano. “Hersenwetenschap maakt gebruik van genetische, anatomische en zelfs culturele studies om betere inzichten te krijgen in deze variabelen, en om dit begrip te vertalen in verbeterde klinische zorg.”

Er is de afgelopen 15 jaar teleurstelling geweest in bench to bedside studies, voegt Holmes toe. “We moeten terug naar de eerste beginselen, het begrijpen van de neurobiologie, de paden, en de circuits. Als we begrijpen welke de belangrijkste neurochemische stoffen zijn en hun invloed op het ziektetraject begrijpen, kunnen we vervolgens geneesmiddelen ontwerpen om de activiteit aan te pakken met als doel de functie te normaliseren.”

Genetica en biomarkers

Er wordt gewerkt aan het vinden van meer informatie over de genetica van angststoornissen. “Er zijn enkele opwindende, maar nog voorzichtige ontwikkelingen in de neurogenetica,” zegt Giordano. “Deze kunnen het mogelijk maken om hersenbanen beter aan te pakken door het gebruik van meer selectieve medicijnen, of door genmodificatie.”

Hoewel studies tot nu toe weinig kandidaat-genen hebben gevonden. Zelfs als de genetische basis voor angststoornissen wordt ontdekt, moet er nog steeds rekening worden gehouden met de invloed van omgevingsfactoren.

Er zijn veel beweringen gedaan over het vinden van het ‘angstgen’, maar slechts weinig daarvan zijn gerepliceerd

“Er zijn veel beweringen gedaan over het vinden van het ‘angstgen’, maar slechts weinig daarvan zijn gerepliceerd,” zegt Griebel.

Het vinden van biomarkers die angststoornissen nauwkeuriger categoriseren, diegenen identificeren die meer kans hebben om te reageren op medicijnen, en die kunnen worden gebruikt als eindpunten in klinische tests, zou kunnen helpen om therapeutisch onderzoek vooruit te helpen.

“Het is moeilijk om klinische eindpunten te vinden in deze zeer gecompliceerde ziekten om de voordelen van de therapeutica te meten,” zegt Holmes.

Bij sommige mensen leidt een abnormale reactie op stress tot langdurige psychologische problemen. Een studie van studenten die werden blootgesteld aan beelden van verschillende gezichten, waaronder angstige of boze, toonde verschillen aan in de dreigingsgerelateerde amygdala-reactiviteit die de psychologische kwetsbaarheid voor levensstress voorspelde die zich één tot vier jaar later voordeed.

“Hoewel er geen specifiek verband was met de huidige psychologische profielen van de studenten, was er wel een correlatie met de neiging op lange termijn tot hogere angst. Dit kan worden gezien als een potentiële biomarker, en een doel voor interventie,” zegt Holmes.

Paden naar innovatie

Onderzoekers richten zich op een verscheidenheid van verschillende paden om angststoornissen te behandelen, met inbegrip van de klassieke benaderingen, zoals serotonine, GABA en monoamine oxidase, dat een vitale rol speelt bij de inactivering van neurotransmitters. Er zijn echter andere, meer nieuwe benaderingen in ontwikkeling die potentieel laten zien.

Aloradine, een middel dat via de neus wordt toegediend, is een ferine dat een nieuw werkingsmechanisme heeft, namelijk het stimuleren van nasale chemoreceptoren op het vomeronasale orgaan. Hierdoor worden boodschappen snel doorgegeven aan het limbisch systeem van de hersenen, de amygdala en de hypothalamus, waardoor de autonome, psychofysiologische en neuro-endocriene reacties van de hersenen rechtstreeks worden gemoduleerd zonder systemische opname en distributie. De dosis is zeer klein – 3,2 μg- en het geneesmiddel kan zelf worden toegediend met behulp van een eenvoudig, goedkoop apparaat.

“Onze eerste klinische studie van aloradine bij mensen met gegeneraliseerde angststoornis toonde een snelle verbetering van de angstsymptomen binnen tien minuten na de behandeling,” zegt Louis Monti, vice-president van onderzoek bij fabrikant Pherin Pharmaceuticals, gevestigd in Los Alto, Californië. “Het veiligheidsprofiel was beter dan bij andere anxiolytica, en geen enkel ander intranasaal anxiolyticum vertoont zo’n snel begin.” De effecten waren significant binnen 30 minuten, en hielden een uur aan.

“Dit leent zich voor een ‘naar behoefte’ dosering,” zegt Michael Liebowitz, een klinisch psychiater aan de Columbia University en managing director bij het Medical Research Network, een particuliere klinische onderzoekslocatie gericht op psychiatrische, neurologische en chronische pijnaandoeningen, gevestigd in New York. “Maar omdat de dosis laag is, het apparaat eenvoudig te gebruiken is en de bijwerkingen minimaal zijn, zou het ook kunnen worden gebruikt bij chronische aandoeningen, zoals gegeneraliseerde angststoornis.”

Pherin test nu aloradine voor sociale angst, een acute aandoening, waardoor de resultaten gemakkelijker kunnen worden gemeten.

Er zijn verschillende bedrijven die zich willen richten op de metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR’s), die de signaaloverdracht in de hersenen moduleren. RHG 618 van het in Londen gevestigde Gedeon Richter, een mGluR1- en mGluR5-agonist, bevindt zich in een fase I-studie voor angst, en het in Genève gevestigde Addex Therapeutics heeft een molecule in een vroeg stadium die zich richt op de mGluR7-route, die bij muizen anxiolytische effecten teweegbrengt. De mGluR-paden hebben echter hun uitdagingen. Addex Therapeutics ontwikkelde ADX71149, een positieve allosterische modulator van mGluR2, voor de behandeling van angst, maar hoewel vroege klinische studies enige werkzaamheid lieten zien, werd dit niet voldoende geacht om verdere studies te rechtvaardigen, en partner Janssen Pharmaceuticals positioneert de molecule nu voor epilepsie.

Onderzoekers hebben hun aandacht ook gericht op het endocannabinoïde systeem, dat verantwoordelijk is voor de geestverruimende effecten van cannabis. Endogene niveaus van endocannabinoïden zijn in verband gebracht met stress, angst en bezorgdheid, en in diermodellen vermindert het blokkeren van het serine hydrolase enzym, fatty acid amide hydrolase (FAAH), of het verwijderen van het gen ervan, de stress- en angstreacties. Het onderzoek heeft echter een fatale tegenslag te verduren gekregen. In januari 2016 heeft een fase I klinische studie van BIA 10 2472, een FAAH-remmer die wordt ontwikkeld voor pijnbestrijding door Trofa, het in Portugal gevestigde biofarmaceutische bedrijf Bial-Portela, een vrijwilliger dood achtergelaten en vier mensen met neurologische schade.

De FAAH-remmers zagen er zeer interessant uit, maar het sterfgeval in Frankrijk heeft een grote impact gehad op het onderzoek op dit gebied

“De FAAH-remmers zagen er zeer interessant uit, maar het sterfgeval in Frankrijk heeft een grote impact gehad op het onderzoek op dit gebied,” zegt Liebowitz. Griebel, die van mening is dat het aanpakken van het endocannabinoïdesysteem de meest veelbelovende benadering had kunnen zijn, is het daarmee eens. “

Volgens Griebel is er nog een andere route – de neuropeptidenroute – die veelbelovend zou kunnen zijn, hoewel medicijnen die zich daarop richten zich nog in preklinische ontwikkeling bevinden. Bij deze route zijn kleine peptiden betrokken die signalen doorgeven in de hersenen, waaronder neuropeptide S (NPS) en in het bijzonder neuropeptide Y (NPY), een endogeen stressverlichtend en anxiolytisch molecuul dat vrijkomt in de hersenen tijdens stress en werkt als een soort rem op de vecht- of vluchtreactie. Dieren die NPY toegediend krijgen, zijn beter bestand tegen stress.

“Deze neuropeptiden kunnen worden gezien als natuurlijke angstreducerende moleculen, en het richten op deze route zou mogelijk minder bijwerkingen kunnen hebben dan bestaande geneesmiddelen, met een snellere aanvang,” legt Griebel uit.

Een andere benadering die wordt nagestreefd is het verband tussen stemmingssymptomen en auto-immuun disfunctie. Moleculera onderzoekt het verband tussen de aanwezigheid van antilichamen tegen neuronale antigenen en de diagnose van neuropsychiatrische stoornissen, zoals chronische depressie, bipolaire stoornis en schizofrenie. Het bedrijf kijkt ook naar het pediatrisch acuut verergerd neuropsychiatrisch syndroom (PANS) en de pediatrische auto-immuun neuropsychiatrische aandoening geassocieerd met streptokokkeninfectie (PANDAS). Dit zijn door infecties veroorzaakte auto-immuunaandoeningen, met symptomen als stemmingswisselingen, angst, fobieën en obsessieve compulsieve stoornissen. Behandeling van de infecties en de immuunstoornissen kan leiden tot vermindering of oplossing van de symptomen.

Hoewel het onwaarschijnlijk is dat dit de oorzaak is van alle psychiatrische stoornissen, zegt Shimasaki, zou deze benadering potentieel kunnen hebben bij mensen van wie de symptomen niet oplossen met bestaande behandelingen. “We hebben een testpanel van vijf markers ontwikkeld, het Cunningham Panel, dat kijkt naar auto-immuun antilichamen om infectie-geïnduceerde auto-immuunrespons te detecteren,” zegt hij.

Net als op veel andere gebieden van de geneeskunde is ontdekt dat het darmmicrobioom een rol speelt bij stress, en er zowel door wordt beïnvloed als op zijn beurt de activering van bepaalde neurale paden beïnvloedt. Het in Jersey gevestigde Clasado BioSciences heeft Bimuno ontwikkeld, een mengsel van niet-verteerbare galacto-oligosacchariden dat als prebioticum fungeert en de productie en activiteit van bacteriën in de dikke darm bevordert. In dierstudies verbeterde Bimuno de angstsymptomen, en Giordano ziet dit ook als een veelbelovende aanpak.

De toekomst in

Onderzoekers en bedrijven worden sceptisch over positieve proof-of-concept-studies op het gebied van angst, zegt Griebel, omdat er zoveel schijnbare doorbraken zijn geweest die niet echt tot iets hebben geleid. “

Om bedrijven weer in het angstonderzoek te krijgen, denk ik dat we biomarkers nodig hebben, en een succesvolle klinische studie met nieuwe doelen,” zegt hij.

Succesvol onderzoek naar en ontwikkeling van geneesmiddelen tegen angst zal ook een beter begrip van de basisneurobiologie, effectievere diermodellen en sterkere eindpunten nodig hebben, om de translationele stap van bench naar bedside te verbeteren.

Giordano zegt: “Dit vereist een toegewijde, geconcentreerde, multidisciplinaire inspanning die inspanningen op het gebied van genetica, fysiologie, farmacologie, neurologie, psychiatrie, antropologie en sociologie samenbrengt, en niet te vergeten klinische ethiek, politiek en recht, om het onderzoek te sturen en te ondersteunen, en onderzoeksresultaten te vertalen in veilige, effectieve – en beschikbare – klinische zorg.”