CLINICAL PHARMACOLOGY
Dolasetron mesylaat en zijn actieve metaboliet, hydrodolasetron (MDL 74,156), zijn selectieve serotonine 5-HT3 receptor antagonisten waarvan niet is aangetoond dat ze activiteit hebben op andere bekende serotonine receptoren en met lage affiniteit voor dopamine receptoren. De serotonine 5-HT3 receptoren bevinden zich op de zenuwuiteinden van de vagus in de periferie en centraal in de chemoreceptor trigger zone van de area postrema. Men denkt dat chemotherapeutische middelen misselijkheid en braken veroorzaken door serotonine vrij te maken uit de enterochromaffinecellen van de dunne darm, en dat de vrijgemaakte serotonine vervolgens 5-HT3-receptoren activeert die zich op vagale efferenten bevinden om de braakreflex te initiëren.
Eenmalige, meestal reversibele, ECG-veranderingen (PR- en QTc-verlenging; QRS-verbreding), veroorzaakt door dolasetron mesylaat, zijn waargenomen bij gezonde vrijwilligers en in gecontroleerde klinische onderzoeken. De actieve metabolieten van dolasetron kunnen natriumkanalen blokkeren, een eigenschap die niets te maken heeft met het vermogen van dolasetron om 5-HT3-receptoren te blokkeren. QTc-verlenging is voornamelijk te wijten aan QRS-verwijding. Dolasetron lijkt zowel de depolarisatietijd als, in mindere mate, de repolarisatietijd te verlengen. De omvang en frequentie van de ECG-veranderingen namen toe met de dosis (gerelateerd aan de piekplasmaconcentraties van hydrodolasetron, maar niet van de oorspronkelijke stof). Deze ECG-intervalverlengingen keerden gewoonlijk binnen 6 tot 8 uur terug naar de uitgangswaarde, maar waren bij sommige patiënten nog aanwezig bij een follow-up van 24 uur. Toediening van dolasetron mesylaat heeft weinig of geen effect op de bloeddruk.
In gezonde vrijwilligers (N=64) gaf dolasetron mesylaat in enkelvoudige intraveneuze doses tot 5 mg/kg geen effect op de pupilgrootte of zinvolle veranderingen in EEG-tracings. Resultaten van neuropsychiatrische tests toonden aan dat dolasetron mesylaat de stemming of concentratie niet veranderde. Meervoudige dagelijkse doses dolasetron hebben geen effect gehad op de colontransit bij mensen. Dolasetron mesylaat heeft geen effect op plasma prolactine concentraties.
Pharmacokinetiek bij mensen
Intraveneus dolasetron mesylaat wordt snel geëlimineerd (t½< 10 min) en volledig gemetaboliseerd tot de meest klinisch relevante soort, hydrodolasetron.
De reductie van dolasetron tot hydrodolasetron wordt gemedieerd door een ubiquitair enzym, carbonyl reductase. Cytochroom P-450 (CYP)IID6 is primair verantwoordelijk voor de daaropvolgende hydroxylering van hydrodolasetron en zowel CYPIIIA als flavinmonooxygenase zijn verantwoordelijk voor de N-oxidatie van hydrodolasetron.
Hydrodolasetron wordt onveranderd in de urine uitgescheiden (53,0% van de toegediende intraveneuze dosis). Andere urinaire metabolieten omvatten gehydroxyleerde glucuroniden en N-oxide.
Hydrodolasetron verscheen snel in plasma, met een maximale concentratie die ongeveer 0,6 uur na het einde van de intraveneuze behandeling optrad, en werd geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd van 7,3 uur (%CV=24) en een schijnbare klaring van 9,4 mL/min/kg (%CV=28) bij 24 volwassenen. Hydrodolasetron wordt via meerdere routes geëlimineerd, waaronder renale excretie en, na metabolisme, voornamelijk glucuronidering, en hydroxylering. Hydrodolasetron vertoont een lineaire farmacokinetiek over het intraveneuze dosisbereik van 50 tot 200 mg en deze is onafhankelijk van de infusiesnelheid. Doses lager dan 50 mg zijn niet onderzocht. Twee derde van de toegediende dosis wordt teruggevonden in de urine en een derde in de feces. Hydrodolasetron wordt breed gedistribueerd in het lichaam met een gemiddeld schijnbaar verdelingsvolume van 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) bij volwassenen.
Zestig tot 77% van hydrodolasetron is gebonden aan plasma-eiwit. In een onderzoek met 14C gelabeld dolasetron was de verdeling van de radioactiviteit naar bloedcellen niet uitgebreid. De binding van hydrodolasetron aan α1-acid glycoproteïne is ongeveer 50%. De farmacokinetiek van hydrodolasetron is lineair en vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
De farmacokinetiek van hydrodolasetron, bij speciale en gerichte patiëntenpopulaties na intraveneuze toediening van ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) , is samengevat in tabel 1. De farmacokinetiek van hydrodolasetron is vergelijkbaar bij volwassen (jonge en oudere) gezonde vrijwilligers en bij volwassen kankerpatiënten die chemotherapeutische middelen toegediend krijgen. De schijnbare klaring van hydrodolasetron bij pediatrische en adolescente patiënten is 1,4 tot twee keer zo hoog als bij volwassenen. De schijnbare klaring van hydrodolasetron wordt niet beïnvloed door de leeftijd bij volwassen kankerpatiënten. Na intraveneuze toediening blijft de schijnbare klaring van hydrodolasetron onveranderd bij ernstige leverfunctiestoornis en neemt 47% af bij ernstige nierfunctiestoornis. Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Geriatrisch gebruik) of voor patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen.
In een farmacokinetisch onderzoek bij pediatrische kankerpatiënten (leeftijd 3 tot 11 jaar, N=25; leeftijd 12 tot 17 jaar, N=21) die een eenmalige dosis van 0,6, 1,2, 1,8 of 2,4 mg/kg ANZEMET Injection intraveneus kregen toegediend, waren de schijnbare klaringswaarden het hoogst en de halfwaardetijden het laagst in de jongste leeftijdsgroep. Voor de leeftijdsgroepen van 3 tot 11 jaar en van 12 tot 17 jaar, die allemaal doses tussen 0,6 en 2,4 mg/kg krijgen, is de gemiddelde schijnbare klaring respectievelijk 2 en 1,3 keer zo groot als bij gezonde volwassenen die dezelfde doses krijgen.
Tweeëndertig pediatrische kankerpatiënten in de leeftijd van 3 tot 11 jaar (N=19) en 12 tot 17 jaar (N=13) kregen 0,6, 1,2 of 1,8 mg/kg ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) verdund met appel- of appel-druivensap en oraal toegediend. In dit onderzoek was de gemiddelde schijnbare klaring 3 keer groter in de jongere pediatrische groep en 1,8 keer groter in de oudere pediatrische groep dan die welke werd waargenomen bij gezonde volwassen vrijwilligers. Over dit spectrum van pediatrische patiënten waren de maximale plasmaconcentraties 0,6 tot 0,7 maal zo hoog als die welke werden waargenomen bij gezonde volwassenen die vergelijkbare doses kregen.
In een farmacokinetisch onderzoek bij 18 pediatrische patiënten (2 tot 11 jaar) die een operatie met algehele anesthesie ondergingen en een eenmalige 1,2 mg/kg intraveneus toegediend kregen.2 mg/kg intraveneuze dosis ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) , was de gemiddelde schijnbare klaring groter (40%) en de terminale halfwaardetijd korter (36%) voor hydrodolasetron dan bij gezonde volwassenen die dezelfde dosis kregen.
Bij 12 pediatrische patiënten, in de leeftijd van 2 tot 12 jaar, die 1,2 mg/kg ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) verdund in appel- of appeldruivensap kregen en oraal toegediend, was de gemiddelde schijnbare klaring 34% groter en de halfwaardetijd 21% korter dan bij gezonde volwassenen die dezelfde dosis kregen.
Tabel 1. Farmacokinetische waarden voor plasmahydrodolasetron na intraveneuze toediening van ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) *
| Leeftijd (jaren) |
Dosis | CLapp (mL/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/mL) |
|
| Jonge gezonde vrijwilligers (N=24) | 19-40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7,3 (24%) | 320 (25%) |
| Oudere Gezonde Vrijwilligers (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Kankerpatiënten | |||||
| Volwassenen (N=273) | 19-87 | 0.6-3.0 mg/kg | 10,2 (34%)† | 7,5 (43%)† | 505 (26%)‡ |
| Adolescenten (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37%) | 5,5 (31%) | 562 (45%)§ |
| Kinderen (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll |
| Pediatrische Chirurgie Patiënten (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47%) | 4,8 (23%) | 255 (22%) |
| Patiënten met Ernstige Nier stoornis (N=12) (Creatinineklaring ≤ 10 ml/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10,9 (30%) | 867 (31%) |
| Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19%) | 11,7 (22%) | 396 (45%) |
| CLapp: schijnbare klaring t½: terminale eliminatiehalfwaardetijd ( ): variatiecoëfficiënt in % *: gemiddelde waarden †: resultaten van bevolkingskinetisch onderzoek ‡: resultaten van kankeronderzoek bij volwassenen (dosis=1.8 mg/kg, N=8) §: resultaten van adolescenten (dosis=1,8 mg/kg, N=7) ||: resultaten van kinderen (dosis=1.8 mg/kg, N=5) |
|||||
Klinische studies
Preventie van kankerchemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken
ANZEMET Injectie (dolasetron mesylaat injectie) intraveneus toegediend in een dosis van 1.8 mg/kg gaf vergelijkbare resultaten in het voorkomen van misselijkheid en braken als de andere selectieve serotonine 5-HT3 receptor antagonisten die als actieve vergelijkers werden onderzocht. Het was effectiever dan metoclopramide. De werkzaamheid was gebaseerd op complete responspercentages (0 emetische episoden en geen reddingsmedicatie).
Cisplatine gebaseerde chemotherapie
Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie vergeleek enkelvoudige intraveneuze doses ANZEMET Injectie met metoclopramide bij 226 (160 mannen en 66 vrouwen) volwassen kankerpatiënten die ≥ 80 mg/m2 cisplatine kregen. ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) in een dosis van 1,8 mg/kg was significant effectiever dan metoclopramide in
het voorkomen van chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken in deze studie (tabel 2).
Tabel 2. Preventie van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken ten gevolge van Cisplatine-chemotherapie*
| ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) 1.8 mg/kg† |
Metoclopramide‡ | p-waarde | |
| Aantal patiënten | 72 | 69 | |
| Respons Meer dan 24 uur | |||
| Volledige respons§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Score misselijkheid | 4 | 30 | 0,0400 |
| *: Dosis ≥ 80 mg/m2 †: Intraveneus toegediend ‡: 3 mg/kg intraveneuze bolus en 0,5 mg/kg/uur intraveneus gedurende 8 uur. §: Geen emetische episodes en geen rescue medicatie. |: Mediaan voor de 24-uurs verandering van de misselijkheidsscore ten opzichte van de uitgangssituatie met behulp van de visuele analoge schaal (VAS): Scorebereik 0=”geen” tot 100=”misselijkheid zo erg als maar kan zijn.” |
|||
Een tweede gerandomiseerde, dubbelblinde studie vergeleek enkelvoudige intraveneuze doses ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) met intraveneuze ondansetron bij 609 (377 mannen en 232 vrouwen) volwassen kankerpatiënten die ≥ 70 mg/m2 cisplatine kregen. Een eenmalige intraveneuze dosis van 1,8 mg/kg ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) bleek gelijkwaardig aan een eenmalige intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron (tabel 3).
Tabel 3. Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Emesis from Cisplatin Chemotherapy*
| ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-waarde | |
| Aantal patiënten | 198 | 206 | |
| Respons gedurende 24 uur | |||
| Volledige Respons§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Score van misselijkheid | 10 | 16 | NS |
| *: Dosis ≥ 70 mg/m2 †: Intraveneus toegediend ‡: Inclusief 12 patiënten die 3 doses 0,15 mg/kg ondansetron intraveneus kregen toegediend. §: Geen emetische episodes en geen reddingsmedicatie. ||: Mediaan voor de 24-uurs verandering van de misselijkheidsscore ten opzichte van de uitgangssituatie met behulp van de visuele analoge schaal (VAS): Scorebereik 0=”geen” tot 100=”misselijkheid zo erg als het maar zijn kan.” |
|||
Een andere gerandomiseerde, dubbelblinde studie vergeleek enkelvoudige IV-doses ANZEMET met een enkelvoudige 3-mg IV-dosis granisetron bij 474 (315 mannen en 159 vrouwen) patiënten die ≥ 80 mg/m2 cisplatine chemotherapie kregen.
Een enkele intraveneuze dosis van 1,8-mg/kg ANZEMET gaf vergelijkbare resultaten als die van granisetron.
Cyclofosfamide gebaseerde chemotherapie
In een onderzoek naar ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) bij 309 patiënten (96 mannen en 213 vrouwen) die matig emetogene chemotherapie kregen zoals op cyclofosfamide gebaseerde regimes, gaf een eenmalige intraveneuze 1.8 mg/kg dosis ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) was gelijkwaardig aan metoclopramide toegediend als een 2 mg/kg intraveneuze bolus gevolgd door 3 mg/kg intraveneus gedurende 8 uur. Complete responspercentages waren respectievelijk 63% en 52%, p=0,12.
Prevention of Postoperative Nausea and Vomiting
ANZEMET Injection (dolasetron mesylaat injectie) intraveneus toegediend in een dosis van 12.5 mg ongeveer 15 minuten voor het staken van de algemene evenwichtige anesthesie (kortwerkend barbituraat, lachgas, narcoticum en analgeticum, en skeletspierrelaxans) was significant effectiever dan placebo in het voorkomen van postoperatieve misselijkheid en braken. Er werd geen verhoogde werkzaamheid gezien met hogere doses.
Eén studie vergeleek enkelvoudige intraveneuze ANZEMET Injectie (dolasetron mesylaat injectie) doses van 12,5, 25, 50, en 100 mg met placebo bij 635 vrouwelijke chirurgische patiënten die laparoscopische ingrepen ondergingen. ANZEMET Injectie (dolasetron mesylaat injectie) in een dosis van 12,5 mg was statistisch superieur aan placebo voor complete respons (geen braken, geen rescue medicatie) (p=.0003). De percentages complete respons bedroegen respectievelijk 50% en 31%.
Een andere studie vergeleek eenmalige intraveneuze ANZEMET Injectie (dolasetron mesylaat injectie) doses van 12,5, 25, 50, en 100 mg met placebo bij 1030 (722 vrouwen en 308 mannen) chirurgische patiënten. Bij vrouwen was de dosis van 12,5 mg statistisch superieur aan placebo voor complete respons. De percentages complete respons bedroegen respectievelijk 50% en 40%. Bij mannen was er echter geen statistisch significant verschil in complete respons tussen enige ANZEMET-dosis en placebo.
Behandeling van postoperatieve misselijkheid en/of braken
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken vergeleken enkelvoudige intraveneuze ANZEMET Injectie (dolasetron mesylaat injectie) doses van 12..5, 25, 50 en 100 mg met placebo bij 124 mannelijke en 833 vrouwelijke patiënten die een operatie met algehele evenwichtige anesthesie hadden ondergaan en zich presenteerden met vroege postoperatieve misselijkheid of braken waarvoor anti-emetische behandeling nodig was.
In beide studies was de 12,5 mg intraveneuze dosis van ANZEMET statistisch superieur aan placebo voor complete respons (geen braken, geen vluchtmedicatie). Er werd geen significant verhoogde werkzaamheid gezien met hogere doses.