WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”
VoorZORGSMAATREGELEN
Na intraveneuze toediening ernstige bijwerkingen
Na intraveneuze toediening van APOKYN, zijn ernstige bijwerkingen opgetreden, waaronder trombusvorming en longembolie als gevolg van intraveneuze kristallisatie van apomorfine. Bijgevolg mag APOKYN niet intraveneus worden toegediend.
Nausea And Vomiting
APOKYN veroorzaakt ernstige misselijkheid en braken wanneer het wordt toegediend in de aanbevolen doses. Om deze reden werd in binnenlandse klinische studies 98% van alle patiënten vooraf behandeld met trimethobenzamide, een anti-emeticum, gedurende drie dagen voorafgaand aan de inschrijving voor de studie, en werd vervolgens aangemoedigd om trimethobenzamide gedurende ten minste 6 weken te continueren. Zelfs met het gebruik van gelijktijdige trimethobenzamide in klinische studies, hadden 31% en 11% van de met APOKYN behandelde patiënten misselijkheid en braken, respectievelijk, en 3% en 2% van de patiënten stopten met APOKYN als gevolg van misselijkheid en braken, respectievelijk. Van de 522 behandelde patiënten stopten er 262 (50%) met trimethobenzamide terwijl ze doorgingen met APOKYN. De gemiddelde tijd tot het staken van trimethobenzamide was ongeveer 2 maanden (range: 1 dag tot 33 maanden). Van de 262 patiënten die stopten met trimethobenzamide, gingen 249 patiënten door met apomorfine zonder trimethobenzamide voor een follow-up duur van gemiddeld 1 jaar (range: 0 jaar tot 3 jaar).
Het effect van trimethobenzamide op het verminderen van misselijkheid en braken tijdens behandeling met APOKYN werd geëvalueerd in een 12 weken durende, placebogecontroleerde studie bij 194 patiënten. De studie suggereert dat trimethobenzamide de incidentie van misselijkheid en braken vermindert gedurende de eerste 4 weken van de behandeling met APOKYN (incidentie van misselijkheid en braken 43% bij trimethobenzamide vs. 59% bij placebo). Echter, gedurende de 12 weken periode, vergeleken met placebo, hadden patiënten behandeld met trimethobenzamide een hogere incidentie van slaperigheid (19% voor trimethobenzamide vs. 12% voor placebo), duizeligheid (14% voor trimethobenzamide vs. 8% voor placebo), en vallen (8% voor trimethobenzamide vs. 1% voor placebo). Daarom moet het voordeel van behandeling met trimethobenzamide worden afgewogen tegen het risico op deze bijwerkingen, en behandeling met trimethobenzamide mag alleen worden gecontinueerd zo lang als nodig is om misselijkheid en braken onder controle te krijgen, en in het algemeen niet langer dan twee maanden.
Het vermogen van gelijktijdig toegediende anti-emetica (anders dan trimethobenzamide) is niet onderzocht. Antiemetica met antidopaminerge werking (bijv, haloperidol, chloorpromazine, promethazine, prochloorperazine, metaclopramide) kunnen de symptomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson verergeren en moeten worden vermeden.
In slaap vallen tijdens activiteiten van het dagelijks leven en slaperigheid
Er zijn in de literatuur meldingen geweest van patiënten die werden behandeld met APOKYN onderhuidse injecties die plotseling in slaap vielen zonder voorafgaande waarschuwing van slaperigheid terwijl ze bezig waren met activiteiten van het dagelijks leven. Somnolentie wordt vaak geassocieerd met APOKYN, en er wordt gerapporteerd dat in slaap vallen tijdens activiteiten van het dagelijks leven altijd optreedt in een omgeving van reeds bestaande somnolentie, zelfs als patiënten een dergelijke voorgeschiedenis niet geven. Slaperigheid werd gemeld bij 35% van de patiënten die werden behandeld met APOKYN en bij geen van de patiënten in de placebogroep. Voorschrijvers moeten patiënten opnieuw beoordelen op slaperigheid of slaperigheid, vooral omdat sommige voorvallen lang na het begin van de behandeling optreden. Voorschrijvers dienen zich er ook van bewust te zijn dat patiënten slaperigheid of slaperigheid mogelijk niet erkennen totdat ze direct worden ondervraagd over slaperigheid of slaperigheid tijdens specifieke activiteiten.
Voordat de behandeling met APOKYN wordt gestart, dient u patiënten te informeren over het risico van slaperigheid en hen te vragen naar factoren die het risico met APOKYN zouden kunnen verhogen, zoals gelijktijdige kalmerende medicatie en de aanwezigheid van slaapstoornissen. Als een patiënt overdag slaperig wordt of in slaap valt tijdens activiteiten die actieve participatie vereisen (bijv. gesprekken voeren, eten, etc.), moet APOKYN gewoonlijk worden gestaakt. Indien besloten wordt APOKYN te blijven gebruiken, dient de patiënt te worden geadviseerd niet aan het verkeer deel te nemen en andere potentieel gevaarlijke activiteiten te vermijden. Er is onvoldoende informatie om te bepalen of dosisreductie episoden van in slaap vallen tijdens activiteiten van het dagelijks leven zal elimineren.
Syncope/Hypotensie/Orthostatische hypotensie
In klinische studies ervoeren ongeveer 2% van de met APOKYN behandelde patiënten syncope. Dopamine-agonisten, waaronder APOKYN, kunnen op elk moment orthostatische hypotensie veroorzaken, maar vooral tijdens dosisescalatie. Patiënten met de ziekte van Parkinson kunnen ook een verminderd vermogen hebben om te reageren op een orthostatische uitdaging. Om deze redenen moeten patiënten met de ziekte van Parkinson die worden behandeld met dopaminerge agonisten gewoonlijk zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van orthostatische hypotensie, vooral tijdens dosisescalatie, en moeten zij worden geïnformeerd over dit risico.
Patiënten die titratie van APOKYN ondergingen, vertoonden een verhoogde incidentie (van 4% vóór de dosis tot 18% na de dosis) van systolische orthostatische hypotensie (≥ 20 mm Hg daling) bij evaluatie op verschillende tijdstippen na in-office dosering. Een klein aantal patiënten ontwikkelde ernstige systolische orthostatische hypotensie (≥ 30 mm Hg daling en systolische BP ≤ 90 mm Hg) na subcutane apomorfine injectie. In klinische onderzoeken met APOKYN bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium, hadden 59 van 550 patiënten (11%) orthostatische hypotensie, hypotensie en/of syncope. Deze voorvallen werden als ernstig beschouwd bij 4 patiënten (< 1%) en leidden tot terugtrekking van APOKYN bij 10 patiënten (2%). Deze voorvallen traden zowel op bij de initiële dosering als tijdens de langdurige behandeling. Of hypotensie al dan niet heeft bijgedragen aan andere significante bijwerkingen (bv. vallen), is onbekend. APOKYN veroorzaakt dosisgerelateerde verlagingen van de systolische (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) .
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen werd het hypotensieve effect van APOKYN op de systolische en diastolische bloeddruk verergerd door gelijktijdig gebruik van alcohol of sublinguale nitroglycerine (0,4 mg). Patiënten dienen alcohol te vermijden wanneer zij APOKYN gebruiken. Patiënten die APOKYN gebruiken moeten gaan liggen voor en na het gebruik van sublinguale nitroglycerine. Andere vasodilatoren en antihypertensiva kunnen ook de hypotensieve effecten van APOKYN verhogen. Controleer de bloeddruk op hypotensie en orthostatische hypotensie bij patiënten die APOKYN innemen met gelijktijdige antihypertensiva of vasodilatoren.
Vallen
Patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) lopen het risico te vallen als gevolg van onderliggende posturale instabiliteit, mogelijke autonome instabiliteit en syncope veroorzaakt door de bloeddrukverlagende effecten van de geneesmiddelen die worden gebruikt om PD te behandelen. Subcutane APOKYN zou het risico op vallen kunnen verhogen door gelijktijdige verlaging van de bloeddruk en verandering van mobiliteit.
In klinische studies had 30% van de patiënten voorvallen die redelijkerwijs als vallen kunnen worden beschouwd en ongeveer 5% van de patiënten had valincidenten die als ernstig werden beschouwd.
Hallucinaties/Psychotisch-achtig gedrag
In klinische studies werden hallucinaties gemeld door 14% van de met APOKYN behandelde patiënten. In één gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek traden hallucinaties of verwardheid op bij 10% van de patiënten behandeld met APOKYN en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Hallucinaties leidden tot het staken van APOKYN bij 1% van de patiënten.
Uit postmarketingrapporten blijkt dat patiënten nieuwe of verergerende mentale status- en gedragsveranderingen kunnen ervaren, die ernstig kunnen zijn, inclusief psychotisch-achtig gedrag na het starten of verhogen van de dosis APOKYN. Andere geneesmiddelen die worden voorgeschreven om de symptomen van de ziekte van Parkinson te verbeteren, kunnen soortgelijke effecten hebben op het denken en het gedrag. Dit abnormale denken en gedrag kan bestaan uit een of meer van een verscheidenheid aan manifestaties, waaronder paranoïde ideatie, wanen, hallucinaties, verwardheid, desoriëntatie, agressief gedrag, agitatie en delirium.
Patiënten met een ernstige psychotische stoornis dienen gewoonlijk niet met APOKYN te worden behandeld vanwege het risico van verergering van de psychose. Bovendien kunnen bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om psychose te behandelen de symptomen van de ziekte van Parkinson verergeren en de werkzaamheid van APOKYN verminderen.
Dyskinesieën
APOKYN kan dyskinesie veroorzaken of reeds bestaande dyskinesie verergeren. In klinische studies werd dyskinesie of verergering van dyskinesie gemeld bij 24% van de patiënten. In totaal trok 2% van de met APOKYN behandelde patiënten zich terug uit de studies vanwege dyskinesieën.
Impulsbeheersing/Compulsief gedrag
Gevalrapporten suggereren dat patiënten intense aandrang tot gokken, verhoogde seksuele aandrang, intense aandrang om ongecontroleerd geld uit te geven en andere intense aandrang en het onvermogen om deze aandrang onder controle te houden kunnen ervaren tijdens het gebruik van een of meer van de geneesmiddelen, waaronder APOKYN, die de centrale dopaminerge tonus verhogen en die over het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. In sommige gevallen, maar niet in alle, werd gemeld dat deze aandrang ophield toen de dosis werd verlaagd of de medicatie werd stopgezet. Omdat patiënten deze gedragingen mogelijk niet als abnormaal herkennen, is het belangrijk dat voorschrijvers patiënten of hun verzorgers specifiek vragen naar de ontwikkeling van nieuwe of toegenomen gokdrang, seksuele drang, ongecontroleerde uitgaven of andere drang tijdens de behandeling met APOKYN. Artsen moeten overwegen de dosis te verlagen of de medicatie te stoppen als een patiënt dergelijke driften ontwikkelt tijdens het gebruik van APOKYN.
Coronaire voorvallen
In klinische studies kreeg 4% van de met APOKYN behandelde patiënten angina, myocardinfarct, hartstilstand en/of plotseling overlijden; sommige gevallen van angina en myocardinfarct traden op in de onmiddellijke nabijheid van de APOKYN-dosering (binnen 2 uur), terwijl andere gevallen van hartstilstand en plotseling overlijden werden waargenomen op tijdstippen die geen verband hielden met de dosering. Van APOKYN is aangetoond dat het de systolische en diastolische bloeddruk in rust verlaagt en het kan coronaire (en cerebrale) ischemie verergeren bij patiënten met bekende cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen. Indien patiënten tekenen en symptomen van coronaire of cerebrale ischemie ontwikkelen, dienen voorschrijvers het voortgezette gebruik van APOKYN opnieuw te evalueren.
QTc-verlenging en potentieel voor proarrhythymische effecten
Er is een dosisgerelateerde verlenging van het QTc-interval na blootstelling aan apomorfine die vergelijkbaar is met die welke wordt bereikt met therapeutische doses van APOKYN . Doses hoger dan 6 mg leveren geen extra klinisch voordeel op en worden niet aanbevolen.
Drugs die het QTc-interval verlengen zijn in verband gebracht met torsades de pointes en plotseling overlijden. De relatie van QTc-verlenging tot torsades de pointes is het duidelijkst voor grotere verhogingen (20 msec en meer), maar het is mogelijk dat kleinere QTc-verlengingen ook het risico verhogen, of het risico verhogen bij vatbare personen, zoals personen met hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, of genetische predispositie (bv. aangeboren verlenging van het QT-interval). Hoewel torsades de pointes niet zijn waargenomen in associatie met het gebruik van APOKYN in de aanbevolen doses in klinische studies, is de ervaring te beperkt om een verhoogd risico uit te sluiten. Hartkloppingen en syncope kunnen wijzen op het optreden van een episode van torsades de pointes.
De risico’s en voordelen van behandeling met APOKYN dienen te worden overwogen voordat de behandeling met APOKYN wordt gestart bij patiënten met risicofactoren voor een verlengd QTc.
Withdrawal-Emergent Hyperpyrexia And Confusion
Een symptomencomplex dat lijkt op het neuroleptisch malignant syndroom (gekenmerkt door verhoogde temperatuur, spierstijfheid, veranderd bewustzijn, en autonome instabiliteit), zonder andere duidelijke etiologie, is gerapporteerd in associatie met snelle dosisreductie, terugtrekking van, of veranderingen in antiparkinsontherapie.
Hypersensitiviteit
Hypersensitiviteit/allergische reacties gekenmerkt door urticaria, huiduitslag, pruritus, en/of verschillende manifestaties van angio-oedeem kunnen voorkomen door APOKYN of door het sulfietexcipiens. APOKYN bevat natriummetabisulfiet, een sulfiet dat allergische reacties kan veroorzaken, waaronder anafylactische symptomen en levensbedreigende of minder ernstige astmatische episoden bij bepaalde hiervoor gevoelige personen. De algemene prevalentie van sulfietgevoeligheid in de algemene bevolking is onbekend en waarschijnlijk laag. Sulfietgevoeligheid wordt vaker gezien bij astmatische dan bij niet-astmatische mensen.
Fibrotische Complicaties
Bij sommige patiënten die werden behandeld met van moederkoren afgeleide dopaminerge middelen zijn gevallen van retroperitoneale fibrose, longinfiltraten, pleurale effusie, pleurale verdikking en cardiale valvulopathie gemeld. Hoewel deze complicaties kunnen verdwijnen wanneer het geneesmiddel wordt gestaakt, treedt niet altijd volledige oplossing op. Hoewel wordt aangenomen dat deze bijwerkingen verband houden met de ergoline structuur van deze dopamine-agonisten, is onbekend of andere, niet van ergot afgeleide dopamine-agonisten, zoals APOKYN, deze reacties kunnen veroorzaken.
Priapisme
APOKYN kan bij sommige patiënten een langdurige pijnlijke erectie veroorzaken. In klinische studies werden pijnlijke erecties gemeld door 3 van 361 met APOKYN behandelde mannen, en één patiënt stopte met de APOKYN-therapie vanwege priapisme. Hoewel geen van de patiënten in de klinische studies chirurgisch ingrijpen nodig had, kan ernstig priapisme chirurgisch ingrijpen noodzakelijk maken.
Retinale pathologie bij albinoratten
In een 2-jarig carcinogeniteitsonderzoek van apomorfine bij albinoratten werd retinale atrofie vastgesteld bij alle subcutane doses die werden getest (tot 0,8 mg/kg/dag of 2 mg/kg/dag bij respectievelijk mannetjes en vrouwtjes; minder dan de maximale aanbevolen humane dosis van 20 mg/dag op basis van lichaamsoppervlak). Retinale atrofie/degeneratie is waargenomen bij albino-ratten die gedurende langere perioden met andere dopamine-agonisten werden behandeld (in het algemeen tijdens tweejarige carcinogeniteitsonderzoeken). Retinale bevindingen werden niet waargenomen in een 39 weken durend subcutaan toxiciteitsonderzoek van apomorfine bij apen bij doses tot 1,5 mg/kg/dag, een dosis die vergelijkbaar is met de MRHD op mg/m2 basis. De klinische betekenis van de bevinding bij de rat is niet vastgesteld, maar kan niet worden veronachtzaamd omdat verstoring van een mechanisme dat universeel aanwezig is bij gewervelde dieren (b.v. vervelling van de schijf) hierbij betrokken kan zijn.
Patient Counseling Information
Adviseer de patiënt de door de FDA goedgekeurde etikettering te lezen (Patient Information and Instructions for Use)
Administration With The APOKYN Pen
Instrueer patiënten en verzorgers dat de APOKYN Pen wordt gedoseerd in milliliters, niet in milligrammen.
Informeer patiënten en verzorgers dat het mogelijk is om hun gebruikelijke dosis APOKYN in te stellen, ook al bevat het patroon minder dan die hoeveelheid geneesmiddel. In dit geval zullen zij slechts een gedeeltelijke dosis ontvangen met de injectie, en de hoeveelheid die nog geïnjecteerd moet worden zal in het doseervenster verschijnen. Om de juiste dosis te kunnen geven, moeten de patiënten/verzorgers het apparaat “herladen” en de juiste hoeveelheid van de resterende dosis intoetsen. Patiënten en verzorgers moeten erop worden gewezen dat er mogelijk onvoldoende geneesmiddel in de cartridge over is om een volledige dosis toe te dienen (patiënten en verzorgers moeten bijvoorbeeld worden aangespoord om bij te houden hoeveel doses zij voor elke cartridge hebben toegediend, zodat zij een cartridge met onvoldoende resterend geneesmiddel kunnen vervangen).
Instrueer patiënten om de injectieplaats te draaien en de juiste aseptische techniek in acht te nemen.
Adviseer patiënten dat APOKYN alleen bedoeld is voor subcutane injectie en niet intraveneus mag worden toegediend vanwege het risico op ernstige complicaties zoals trombusvorming en longembolie als gevolg van kristallisatie .
overgevoeligheid/allergische reacties
Adviseer patiënten dat overgevoeligheid/allergische reactie gekenmerkt door urticaria, huiduitslag, pruritus, en/of verschillende manifestaties van angio-oedeem kunnen optreden als gevolg van APOKYN of een van de hulpstoffen waaronder een sulfiet (d.w.z., natriummetabisulfiet). Informeer patiënten met een sulfietgevoeligheid dat zij verschillende allergische reacties kunnen krijgen, waaronder anafylactische symptomen en levensbedreigende astma-aanvallen. Adviseer patiënten die een overgevoeligheids/allergische reactie op APOKYN ervaren, dat zij APOKYN niet meer moeten innemen.
Nausea And Vomiting
Adviseer patiënten dat zij ernstige misselijkheid en/of braken kunnen ervaren en dat zij moeten beginnen met het innemen van trimethobenzamide 300 mg oraal 3 maal per dag gedurende 3 dagen voorafgaand aan het starten met APOKYN injecties. Adviseer patiënten dat het innemen van APOKYN met trimethobenzamide het risico op slaperigheid, duizeligheid en vallen kan verhogen. Vertel patiënten dat hun zorgverlener hen zal vertellen wanneer trimethobenzamide kan worden gestaakt.
Plotseling in slaap vallen en sedatie/slaperigheid
Waarschuw patiënten voor de mogelijk sederende effecten van APOKYN, waaronder slaperigheid en in slaap vallen tijdens activiteiten van het dagelijks leven. Instrueer patiënten geen auto te rijden of andere potentieel gevaarlijke activiteiten te ondernemen totdat zij voldoende ervaring met APOKYN hebben opgedaan om te kunnen beoordelen of het hun mentale en/of motorische prestaties negatief beïnvloedt. Adviseer patiënten dat indien verhoogde slaperigheid of episodes van in slaap vallen tijdens activiteiten van het dagelijks leven (bijv. televisie kijken, passagier in een auto, etc.) optreden, zij geen auto mogen rijden of aan potentieel gevaarlijke activiteiten mogen deelnemen totdat zij contact hebben opgenomen met hun arts. Vanwege mogelijke additieve effecten van alcoholgebruik, adviseer patiënten hun alcoholinname te beperken.
Hypotensie / Orthostatische Hypotensie
Adviseer patiënten dat zij posturale (orthostatische) hypotensie kunnen ontwikkelen met of zonder symptomen zoals duizeligheid, misselijkheid, syncope, en soms zweten. Hypotensie en/of orthostatische symptomen kunnen vaker optreden tijdens de initiële therapie of bij een verhoging van de dosis op enig moment (gevallen zijn waargenomen na maanden van behandeling). Instrueer patiënten om langzaam op te staan na het zitten of liggen na inname van APOKYN. Informeer patiënten dat alcohol en nitroglycerine (en mogelijk andere vasodilatoren en antihypertensiva) het hypotensieve effect van APOKYN kunnen versterken. Instrueer patiënten bij voorkeur te gaan liggen voordat zij sublinguale nitroglycerine innemen en ten minste 45 minuten na het innemen van nitroglycerine op de rug te blijven liggen en niet te gaan staan. Instrueer patiënten die APOKYN gebruiken om alcohol te vermijden tijdens het gebruik van APOKYN en over de verhoogde hypotensieve effecten van APOKYN ingenomen samen met nitroglycerine of door het innemen van APOKYN na inname van alcohol.
Vallen
Wees patiënten erop attent dat zij een verhoogd risico op vallen kunnen hebben tijdens het gebruik van APOKYN.
Hallucinaties En/Of Psychotisch-achtig Gedrag
Informeer patiënten dat hallucinaties of andere uitingen van psychotisch-achtig gedrag kunnen voorkomen. Vertel patiënten dat als zij een ernstige psychotische stoornis hebben, zij gewoonlijk geen APOKYN moeten gebruiken vanwege het risico op verergering van de psychose. Patiënten met een ernstige psychotische stoornis dienen zich er ook van bewust te zijn dat veel behandelingen voor psychose de effectiviteit van APOKYN kunnen verminderen.
Dyskinesie
Informeer patiënten dat APOKYN reeds bestaande dyskinesieën kan veroorzaken en/of verergeren.
Impulscontrole / dwangmatig gedrag
Patiënten en hun verzorgers moeten worden geattendeerd op de mogelijkheid dat zij tijdens het gebruik van APOKYN last kunnen krijgen van intense aandrang om ongecontroleerd geld uit te geven, intense aandrang om te gokken, verhoogde seksuele drang, eetbuien en/of andere intense aandrang en het onvermogen om deze aandrang onder controle te houden .
Coronaire voorvallen
Informeer patiënten dat APOKYN coronaire voorvallen kan veroorzaken waaronder angina en myocardinfarct en dat deze uitkomsten mogelijk gerelateerd zijn aan significante hypotensie/orthostatische hypotensie .
QTc-verlenging en mogelijke proaritmische effecten
Waarschuw patiënten dat APOKYN QTc-verlenging kan veroorzaken en proaritmische effecten kan veroorzaken die torsades de pointes en plotse dood kunnen veroorzaken. Hartkloppingen en syncope kunnen wijzen op het optreden van een episode van torsades de pointes .
Withdrawal-Emergent Hyperpyrexia And Confusion
Adviseer patiënten contact op te nemen met hun zorgverlener indien zij APOKYN willen staken of de dosis APOKYN willen verlagen .
Priapisme
Let patiënten op dat APOKYN langdurige pijnlijke erecties kan veroorzaken en dat zij in dat geval onmiddellijk een arts moeten raadplegen .
Reacties op de injectieplaats
Informeer patiënten dat injecties met APOKYN kunnen leiden tot reacties op de injectieplaats, waaronder blauwe plekken, granuloom en pruritus .
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
Carcinogenese
Er werden levenslange carcinogeniteitsstudies met apomorfine uitgevoerd bij mannelijke (0,1, 0,3, of 0,8 mg/kg/dag) en vrouwelijke (0,3, 0,8, of 2 mg/kg/dag) ratten. Apomorfine werd toegediend via onderhuidse injectie gedurende respectievelijk 22 maanden of 23 maanden. Bij mannetjes was er een toename van Leydigceltumoren bij de hoogste geteste dosis, die lager is dan de MRHD (20 mg) op mg/m2 basis. Deze bevinding is van twijfelachtige betekenis omdat de endocriene mechanismen waarvan wordt aangenomen dat ze betrokken zijn bij de productie van Leydigceltumoren bij ratten, niet relevant zijn voor mensen. Bij vrouwtjes werden geen geneesmiddelgerelateerde tumoren waargenomen; de hoogste geteste dosis is vergelijkbaar met de MRHD op mg/m2 basis.
In een 26 weken durende carcinogeniteitsstudie bij P53-knockout transgene muizen waren er geen aanwijzingen voor carcinogeen potentieel wanneer apomorfine werd toegediend via subcutane injectie in doses tot 20 mg/kg/dag (mannetje) of 40 mg/kg/dag (vrouwtje).
Mutagenese
Apomorfine was mutageen in de in vitro omgekeerde mutatie bij bacteriën (Ames) en de in vitro tk-test bij muislymfoom. Apomorfine was clastogeen in de in vitro chromosoomafwijkingstest bij menselijke lymfocyten en in de in vitro lymfoom tk-test bij muizen. Apomorfine was negatief in de in vivo micronucleus assay bij muizen.
Aantasting van de vruchtbaarheid
Apomorfine werd subcutaan toegediend in doses tot 3 mg/kg/dag (ongeveer 1,5 maal de MRHD op een mg/m2 basis) aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en gedurende de paringsperiode en bij wijfjes voortgezet tot en met de zesde dag van de dracht. Er waren geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de vruchtbaarheid of op de levensvatbaarheid van de foetus. In een 39 weken durend onderzoek bij cynomolgusapen werd bij alle geteste onderhuidse doses (0,3, 1, of 1,5 mg/kg/dag) een significante afname van het testisgewicht waargenomen; de laagste geteste dosis is lager dan de MRHD op mg/m2 basis.
In een gepubliceerd vruchtbaarheidsonderzoek werd apomorfine aan mannelijke ratten toegediend in onderhuidse doses van 0,2, 0,8, of 2 mg/kg voorafgaand aan en gedurende de paringsperiode. De vruchtbaarheid verminderde bij de hoogste geteste dosis.
Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen
Zwangerschap
Samenvatting van de risico’s
Er zijn geen adequate gegevens over het ontwikkelingsrisico in verband met het gebruik van APOKYN bij zwangere vrouwen. In reproductiestudies bij dieren had apomorfine nadelige ontwikkelingseffecten bij ratten (verhoogde neonatale sterfte) en konijnen (verhoogde incidentie van misvorming) wanneer het tijdens de zwangerschap werd toegediend in klinisch relevante doses. Deze doses werden ook in verband gebracht met toxiciteit voor de moeder. In de algemene bevolking van de VS bedraagt het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%. Het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populatie is onbekend.
Data
Diergegevens
Er werden geen nadelige ontwikkelingseffecten waargenomen toen apomorfine (0,3, 1, of 3 mg/kg/dag) via subcutane injectie werd toegediend aan zwangere ratten gedurende de gehele organogenese; de hoogste geteste dosis is 1,5 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van 20 mg/dag op een mg/m2 basis. Toediening van apomorfine (0,3, 1 of 3 mg/kg/dag) via onderhuidse injectie aan zwangere konijnen gedurende de gehele organogenese leidde tot een verhoogde incidentie van misvormingen van het hart en/of de grote vaten bij de middelste en hoogste doses; bij de hoogste geteste dosis werd toxiciteit voor de moeder waargenomen. De no-effect-dosis voor nadelige ontwikkelingseffecten is lager dan de MRHD op mg/m2 basis.
Apomorfine (0,3, 1, of 3 mg/kg/dag), toegediend via subcutane injectie aan wijfjes gedurende de dracht en de lactatie, resulteerde in verhoogde sterfte van de nakomelingen bij de hoogste geteste dosis, die werd geassocieerd met toxiciteit voor de moeder. Er waren geen effecten op de ontwikkelingsparameters of de voortplantingsprestaties bij overlevende nakomelingen. De dosis zonder effect voor ontwikkelingstoxiciteit (1 mg/kg/dag) is lager dan de MRHD op mg/m2 basis.
Lactatie
Risicosamenvatting
Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van apomorfine in de menselijke melk, de effecten van apomorfine op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten van apomorfine op de melkproductie. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden afgewogen tegen de klinische behoefte van de moeder aan APOKYN en de mogelijke nadelige effecten van APOKYN of van de onderliggende aandoening van de moeder op de zuigeling die borstvoeding krijgt.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Geriatrisch gebruik
In het klinische ontwikkelingsprogramma van APOKYN werden 239 patiënten jonger dan 65 jaar behandeld met APOKYN en 311 patiënten die 65 jaar of ouder waren. Verwardheid en hallucinaties werden vaker gemeld bij patiënten van 65 jaar en ouder in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar. Ernstige bijwerkingen (levensbedreigende voorvallen of voorvallen die leiden tot ziekenhuisopname en/of toegenomen invaliditeit) kwamen ook vaker voor bij patiënten van 65 jaar en ouder. Patiënten van 65 jaar en ouder hadden een grotere kans om te vallen (met bot- en gewrichtsletsels tot gevolg), cardiovasculaire voorvallen te vertonen, ademhalingsstoornissen te ontwikkelen, en gastro-intestinale voorvallen te vertonen. Patiënten van 65 jaar en ouder hadden ook meer kans om de behandeling met APOKYN te staken als gevolg van een of meer bijwerkingen.
Renale stoornis
De startdosis APOKYN moet worden verlaagd bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie omdat de concentratie en blootstelling (Cmax en AUC) bij deze patiënten verhoogd zijn. Studies bij personen met ernstige nierinsufficiëntie zijn niet uitgevoerd.
Hepatic Impairment
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van APOKYN aan patiënten met lichte en matige leverinsufficiëntie vanwege de verhoogde Cmax en AUC bij deze patiënten. Patiënten met lichte en matige leverfunctiestoornis nauwlettend volgen. Onderzoeken van personen met ernstige leverfunctiestoornissen zijn niet uitgevoerd.