Zwangerschap, de foetus en pasgeborenen
De actieve humane placenta-aromatisering van androgenen beschermt de foetus tegen de viriliserende werking van foetale androgenen. Bij congenitale aromatase-deficiëntie kan de overbelasting van androgenen tijdens de zwangerschap tekenen van virilisatie bij de moeder veroorzaken (acne, diepe stem, vergroting van de clitoris), en dit zou verloskundigen kunnen waarschuwen voor de mogelijkheid van deze diagnose. Na de bevalling verdwijnen deze verschijnselen meestal geleidelijk (Shozu et al., 1991; Morishima et al., 1995; Mullis et al., 1997; Ludwig et al., 1998; Deladoëy et al., 1999; Herrmann et al, 2002; Belgorosky et al., 2003; Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Verma et al., 2012; Ludwikowski et al., 2013; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016; Zhu et al., 2016; Miedlich et al., 2016). Toch is deze bevinding niet altijd aanwezig, aangezien ongeveer 1% van de normale placentale aromatase activiteit voldoende lijkt om virilisatie van de moeder te voorkomen. Daarom leidden CYP19A1-mutaties die een gedeeltelijke activiteit behielden niet tot virilisatie van de moeder tijdens de zwangerschap (Mullis et al., 1997; Grumbach en Auchus, 1999). Gegevens van patiënten suggereren dat de oestrogeensynthese in de blastocyst, de foetus en de placenta niet essentieel is, noch voor de normale embryonale en foetale ontwikkeling en overleving, noch voor de fysiologie van de zwangere vrouw (Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995). Het begin van de bevalling werd beschreven als spontaan (Shozu et al., 1991; Mullis et al., 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003) en de pasgeborenen werden voldragen geboren met een adequaat gewicht voor de zwangerschapsduur (Shozu et al., 1991; Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995; Mullis et al, 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003; Bouchoucha et al., 2014; Zhu et al., 2016).
Bij de vrouwelijke foetus is de placentale aromatisering van androgenen bijzonder belangrijk om een effect van androgenen op de differentiatie van de uitwendige genitaliën te vermijden. Bij een pasgeborene met 46,XX ambigue genitalia, moet aromatase deficiëntie worden overwogen naast andere entiteiten na het uitsluiten van de diagnose congenitale adrenale hyperplasie (CAH) vanwege de hoge incidentie. Bovendien werden sommige patiënten, voordat de definitieve diagnose aromatase deficiëntie werd gesteld, verondersteld CAH te hebben en als zodanig behandeld (Verma et al., 2012; Saraco et al., 2015).
In de meeste vrouwelijke gevallen van aromatase deficiëntie die in de literatuur zijn beschreven, werden ambigue genitaliën, met verschillende gradaties van vermannelijking van de uitwendige genitaliën, gerapporteerd. Zoals verwacht waren in al deze gevallen de gonaden nietpalpabel en was de differentiatie van de vrouwelijke inwendige genitaliën niet aangetast. Mildere genitale manifestaties, zoals clitorale hypertrofie of gedeeltelijke fusie van de schaamlippen, zijn beschreven bij vier vrouwen (Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016). De discordante presentatie van milde androgenisatie met het volledig ontbreken van enzymactiviteit beschreven door Lin is moeilijk te verklaren en het is een kwestie van speculatie. Hauri-Hohl et al. (2011) beschreven een pasgeborene met voorbijgaande milde hypertrofie van de clitoris die een loss-of-function missense mutatie in CYP19A1 had in combinatie met de eerst beschreven variant van de placenta promotor met een significante vermindering van de functie. Dit fenotype zou een placentaspecifieke, prenataal beperkte component kunnen vertegenwoordigen van aromatase-deficiëntie die alleen in utero optreedt.
Ondanks dat aromatase-deficiëntie zich tijdens het foetale leven bij beide geslachten manifesteert, blijven de uitwendige genitaliën bij 46,XY pasgeborenen normaal en zijn er geen symptomen van aromatase-deficiëntie tijdens de zuigelingen- en kinderjaren bij de meeste jongens (Deladoëy et al., 1999). In slechts één jongen gerapporteerd door Bouchoucha et al. (2014) werd de aanwezigheid van glandulaire hypospadias en bilateraal cryptorchidisme met inguinale testes beschreven; de causaliteit tussen de CYP19A1-mutatie en de genitale afwijking bij deze patiënt blijft echter ongrijpbaar.
Een endocrinologisch profiel is beschreven in sommige vrouwelijke gevallen met aromatase-deficiëntie tijdens de eerste maand van het postnatale leven. Lage oestrogeenspiegels samen met hoge androgeenspiegels werden gevonden in het navelstrengserum en serum androgeenspiegels keerden snel terug naar normaal na de bevalling in sommige gevallen (Shozu et al., 1991; Deladoëy et al., 1999). Extreem hoge serum LH- en FSH-spiegels resulterend in hoge serum androgeenspiegels werden gemeld bij twee aromatase-deficiënte pasgeboren meisjes (Belgorosky et al., 2003; Akçurin et al., 2016). Dit abnormale serum gonadotropine patroon zou een weerspiegeling kunnen zijn van een centrale verandering in de activiteit van de gonadotropine releasing hormoon (GnRH) pulsgenerator en/of een effect op hypofyse niveau, vermoedelijk geïnduceerd door verhoogde androgenen en aromatase deficiëntie tijdens het foetale en neonatale leven. Bouchoucha et al. (2014) beschreven een vrouwelijke pasgeborene die zich presenteerde met verhoogde serum testosteron en androstenedione niveaus bij de geboorte die daarna normaliseerden. Normale serumtestosteronspiegels werden gemeld bij een getroffen meisje van 3 dagen (Conte et al., 1994). Er bestaan geen gegevens over gonadotropinespiegels tijdens de pasgeboren periode bij getroffen jongens. Zeer hoge serumvrije testosteron- en androstenedione-spiegels op 2 weken postnataal leven gevolgd door een daling tot het normale bereik gedurende de eerste levensmaand werd gemeld bij slechts één aangedane pasgeboren jongen (Deladoëy et al., 1999). Op 4 weken na de geboorte waren de oestradiolspiegels laag; het androstenedione niveau daalde naar het normale niveau voor leeftijd en geslacht, terwijl het vrije testosteron niveau al gedaald was tot binnen het normale bereik.