Atracurium.
Atracurium, een spierverslapper van gemiddelde duur, wordt gemetaboliseerd door niet-specifieke esters en spontaan afgebroken door Hofmann-degradatie. Beide processen zijn gevoelig voor pH en temperatuur. Onder fysiologische omstandigheden vindt de afbraak van atracurium voornamelijk plaats door esterhydrolyse; Hofmann-eliminatie speelt een ondergeschikte rol. Deficiënte of abnormale butyrylcholinesterases hebben weinig of geen effect op de afbraak van atracurium. Andere onderzoekers en ikzelf hebben de effecten van zowel leeftijd als krachtige inhalatieanesthetica op de dosis-responsrelaties van atracurium bij zuigelingen, kinderen en adolescenten bestudeerd.80-84 Op basis van het gewicht (μg/kg) was de ED95 voor atracurium vergelijkbaar bij zuigelingen van 1 tot 6 maanden en adolescenten, terwijl kinderen een hogere dosisbehoefte hadden. Op basis van de oppervlakte (μg/m2) was de ED95 voor atracurium vergelijkbaar bij kinderen en adolescenten, terwijl de ED95 (mg/m2) voor atracurium bij zuigelingen veel lager was. Bij equipotente doses (1 × ED95) was de duur van het effect (tijd van injectie tot 95% herstel) 23 minuten bij zuigelingen en 29 minuten bij kinderen en adolescenten, vergeleken met 44 minuten bij volwassenen. De tijd van injectie tot T25 (d.w.z. 25% neuromusculaire transmissie) was 10 minuten bij zuigelingen, 15 minuten bij kinderen en adolescenten, en 16 minuten bij volwassenen. Bij T25 zijn aanvullende doses nodig om de relaxatie voor de operatie te behouden. Bij hogere veelvouden van de ED95 is de duur van het effect langer, maar de tijden van T5 tot T25 zijn hetzelfde. De kortere duur van het effect bij de zuigeling kan een verschil in farmacokinetiek zijn. De farmacokinetiek van atracurium verschilt bij zuigelingen, kinderen en volwassenen. Het distributievolume is groter en de eliminatiehalfwaardetijd lijkt korter bij zuigelingen dan bij kinderen of volwassenen. Om deze redenen is de klaring bij zuigelingen sneller.
Brandom et al80 hebben een continue infusie van verdund atracurium (200 μg/ml) na een bolusinfusie gebruikt om de neuromusculaire blokkade op 95% ± 5% te houden. Om deze mate van steady-state blokkade te handhaven, was 8 tot 10 μg/kg/min nodig met lachgas, thiopental en narcotische anesthesie na een initiële bolus. Er werd geen accumulatie waargenomen bij verlengde infusie; het herstel van de neuromusculaire transmissie verliep snel. Het herstel van de neuromusculaire transmissie van dezelfde mate van blokkade was vergelijkbaar met alle drie de anesthetica. Uit deze gegevens kan de verwijdering van atracurium worden geschat. Bij steady state is de infusiesnelheid (Iss) gelijk aan de verwijderingssnelheid (Rss) van atracurium. De verwijdering houdt rechtstreeks verband met de klaring en de CPss 95. Bij kinderen, tijdens de zogenaamde evenwichtige anesthesie, bedraagt de CPss 95 ongeveer 2 μg/ml. De infusiebehoefte aan atracurium bij kinderen tijdens lachgas- en narcoticanesthesie kan worden vergeleken met die bij verschillende leeftijdsgroepen van volwassenen tijdens vergelijkbare anesthesietoedieningen. d’Hollander et al85 merkten op dat bij patiënten van 16 tot 85 jaar de steady-state atracuriuminfusiesnelheid gemiddeld 14,4 mg/m2/uur bedroeg; dit komt overeen met 240 mg/m2/min. Deze waarde is vergelijkbaar met de 226 mg/m2/min die ik heb genoteerd. Atracurium is niet afhankelijk van de nieren of de lever voor eliminatie omdat het biologisch wordt afgebroken door Hofmann eliminatie en ester hydrolyse. De moederverbinding en haar metabolieten worden echter normaal gevonden in gal en urine.86 Omdat atracurium niet afhankelijk is van de nieren voor excretie, worden de eliminatiehalfwaardetijd en de werkingsduur niet verlengd bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie tabel 115-10).87-89 Fahey et al87 vonden geen verandering in de kinetiek of de werkingsduur en de snelheid van herstel van atracurium bij deze patiënten. Hunter, Jones, and Utting88 vonden ook geen verschil in werkingsduur.
Atracurium is een mengsel van 10 optische en geometrische isomeren.90 Het optische isomeer R-R91 in de cis-cis configuratie, cisatracurium, is ongeveer 1,5 maal krachtiger dan atracurium, en maakt bij hoge doses geen histamine vrij.92 Cisatracurium wordt schijnbaar voornamelijk afgebroken door Hofmann-eliminatie, pH-afhankelijke chemische afbraak, waarbij in eerste instantie laudanosine en een monoquaternair acrylaat worden gevormd. Plasma-esterasen hydrolyseren het monoquaternaire acrylaat tot een monoquaternaire alcohol; verdere Hofmann-eliminatie kan een andere molecule laudanosine vormen. Nierfalen of leveraandoeningen hebben een minimaal effect op de farmacodynamiek van cisatracurium.24, 93 Omdat cisatracurium krachtiger is dan atracurium, hoopt zich minder laudanosine op bij patiënten na een bolus van een langdurig infuus. Dhonneur et al94 infuseerden cisatracurium gedurende een halve tot 8 dagen bij patiënten met acuut respiratoir distress syndroom (ARDS). De klaring van cisatracurium verschilde weinig van die bij gezonde patiënten, en de laudanosine plasmaconcentraties waren lager dan 1200 ng/ml. Reich et al95 brachten cisatracurium in bij zuigelingen na congenitale hartchirurgie. De klaring van cisatracurium was hoog, en de duur van de residuele blokkade was laag. Laudanosine plasmaconcentraties waren minder dan 2000 ng/ml.
Laudanosine is het belangrijkste eindproduct van de afbraak van atracurium.84, 96 De bijproducten van het atracuriummetabolisme hebben geen neuromusculaire blokkerende werking, en ze worden uitgescheiden door de lever en de nieren.86, 97 Laudanosine stapelt zich op bij patiënten met lever- of nierfalen, en de serumconcentratie blijft langdurig verhoogd.98 In hoge doses is aangetoond dat laudanosine stimulatie van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt bij honden en konijnen91 , maar niet bij katten.99 Het verhoogt ook de minimale alveolaire concentratie (MAC) van halothaan bij konijnen,100 en bij honden veroorzaakt het elektroencefalografische veranderingen van arousal tijdens halothaanananesthesie.101 Nadelige effecten waargenomen met laudanosineaccumulatie kunnen gedeeltelijk worden toegeschreven aan een interactie met neuronale nicotinereceptoren (b.v. α4β2 en α3β4 receptoren).102 Het klinisch belang van laudanosine bij patiënten met nierfalen, in het bijzonder na herhaalde doses atracurium, is niet vastgesteld. Atracurium is echter bij patiënten gedurende 22 tot 106 uur toegediend, zonder nadelige gevolgen.97