Bacillaire angiomatose (epithelioïde angiomatose)

Bent u zeker van de diagnose?

De diagnose bacillaire angiomatose (BA) kan worden gesteld door het aantreffen van de karakteristieke huidlaesies, bevestigd door histopathologisch onderzoek (figuur 1). Biopsie toont angioproliferatie en micro-organismen gekleurd met Warthin-Starry zilverkleuring (figuur 2). De patiënten zijn meestal immuungecompromitteerd. Hoewel BA een systemische ziekte is, leiden de cutane laesies tot herkenning van deze entiteit.

Figuur 1.

Figuur 2.

Waarop moet u letten in de anamnese

BA komt het vaakst voor bij patiënten met immunosuppressie door HIV. Het CD4-cijfer bij de getroffen patiënten is gewoonlijk lager dan 200 cellen/ul.

Een Duitse studie van meer dan 17.500 HIV-geïnfecteerde patiënten, uitgevoerd tussen 1990 en 1998, toonde een prevalentie van 1,2 BA-gevallen op 1000 HIV-geïnfecteerde patiënten. Een Amerikaanse studie schatte 1 geval van BA op elke 25 tot 50 patiënten met HIV-geassocieerd Kaposi’s sarcoom.

Met de introductie van HAART nam de prevalentie van BA af.

BA wordt veroorzaakt door infectie met Bartonella henselae (Bh) of Bartonella quintana (Bq). Er is gerapporteerd dat verscheidene HIV-geïnfecteerde patiënten serologisch bewijs hebben van blootstelling aan Bh verscheidene jaren voordat zij klinische manifestaties van BA ontwikkelen. Toen serummonsters van 340 HIV-patiënten werden verzameld, werden antilichamen tegen Bh en Bq gevonden in 76 (22,3%). Van verschillende factoren met betrekking tot de bestudeerde seroprevalentie (leeftijd, geslacht, intraveneus druggebruik, CD4 aantal) was alleen de leeftijd statistisch significant.

BA is ook gerapporteerd bij patiënten met andere oorzaken van immunosuppressie; bij patiënten met leukemie en andere neoplastische processen, en bij ontvangers van vaste orgaantransplantaties die een immunosuppressieve therapie ondergaan. BA is ook gemeld bij enkele patiënten met een intact immuunsysteem.

BA lijkt vaker voor te komen bij mannen en de mogelijkheid is overwogen dat een onbekende factor een beschermend effect bij vrouwen zou kunnen uitoefenen. BA bij kinderen is zeer zeldzaam, maar is zowel bij immunosuppressieve als immunocompetente personen gemeld.

De werkelijke incidentie van Bartonella-infecties is moeilijk vast te stellen omdat het meestal geen meldingsplichtige ziekte is.

Een kattenkrab of -beet is sterk geassocieerd met BA, zoals bij kattenkrabziekte. Katten zijn het belangrijkste reservoir voor Bh, en tot 50% van de katten in de Verenigde Staten blijken antilichamen tegen Bh te hebben. Kweek-positieve katten zijn zelden ziek en kunnen niet worden onderscheiden van katten zonder Bh. Bh-infectie tussen katten onderling is afhankelijk van de kattenvlo (Ctenocephalides felix).

Onlangs werd gemeld dat 10% van de gezonde honden en 27% van de zieke honden in het zuidoosten van de Verenigde Staten antilichamen tegen Bh bleken te hebben, maar of dit van klinische betekenis is, is onduidelijk. Contact met katten (al dan niet traumatisch) is geverifieerd voor 11 van de 21 patiënten met BA en HIV-infectie in een Duitse studie.

BA bleek levensvatbaar te blijven in rode bloedcellen die 35 dagen bij 4 graden C werden bewaard (rode bloedcellen werden in vitro met Bh geïnoculeerd). Dit verhoogt de mogelijkheid van overdracht van infectie met Bh door transfusie van bloedeenheden afgenomen van asymptomatische bloeddonors.

Karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek

Drie typen huidlaesies zijn afgebakend bij BA:

pyogene granuloomachtige laesies

subcutane noduli

hypergepigmenteerde geïndureerde plaques

De pyogene granuloomachtige laesies kunnen in grootte variëren van 1 mm tot enkele centimeters. Het zijn rode, vaak pedunculaire knobbeltjes, stevig maar broos, vaak mild tender en soms bloedend.

De subcutane knobbeltjes bevinden zich dieper en kunnen tot enkele centimeters in diameter zijn. Ze vertonen meestal geen epidermale veranderingen, maar lijken in sommige gevallen op abcessen en vormen ulcera (figuur 3).

Figuur 3.

De gehyperpigmenteerde plaques komen vaker voor bij zwarte patiënten en presenteren zich als geïndureerde ovale plaques met onduidelijke randen (figuur 4, figuur 5). Het oppervlak van de plaque kan oneffen zijn en hyperkeratotisch in het centrum. Ze worden het vaakst aangetroffen op de extremiteiten.

Figuur 4.

Figuur 5.

Figuur 5.

De huidlaesies kunnen solitair zijn of meervoudig, zelfs tot enkele honderden. Patiënten met multipele laesies kunnen meer dan één type morfologie vertonen.

De laesies van BA komen ook voor op respiratoire en gastro-intestinale mucosae (vaak in de mondholte), in het hart, de lever, de milt, de lymfeklieren, het beenmerg, de spieren en de hersenen. De extracutane betrokkenheid van BA heeft meestal een indolent verloop, maar kan acuut verlopen en tot de dood leiden. Cutane laesies kunnen al dan niet aanwezig zijn.

Patiënten met BA hebben vaak constitutionele symptomen: koorts, gewichtsverlies, en braken. Dit is vooral het geval bij patiënten met extracutane betrokkenheid.

Verwachte resultaten van diagnostisch onderzoek

Kweek van Bh vereist een incubatie van 2-6 weken voor primaire isolatie, en de isolatie is vaak niet succesvol bij patiënten zonder systemische ziekte. Bacteriën kunnen ook worden geïdentificeerd met elektronenmicroscopie.

PCR-enzyme-immunoassay is een snelle identificatiemethode. Amplificatie van het Bh-gen is in sommige studies toegepast met 100% specificiteit, de gevoeligheid varieerde echter slechts tussen 43% en 73%. De wisselende gevoeligheid en de behoefte aan zeer gespecialiseerde apparatuur en personeel maken PCR enigszins onpraktisch.

Serologie voor Bh is praktischer dan PCR. De twee belangrijkste diagnostische methoden zijn indirecte fluorescentie assay (IFA) en enzyme immunoassay (EIA). Een positieve IgM EIA wijst op een acute ziekte. Aangezien IgM-antilichamen niet lang blijven bestaan (3 maanden), worden ze niet vaak ontdekt en sluiten de negatieve resultaten een acute ziekte niet uit.

IgG-antilichamen nemen ook af met de tijd, waarbij slechts 25% van de patiënten na 1 jaar nog positief is. Nadelen van serologie zijn de variabele sensitiviteit en specificiteit, het onvermogen om onderscheid te maken tussen actieve en eerdere infectie, en de incidentele kruisgevoeligheid met andere Bartonella-soorten. Bij immuungecompromitteerde patiënten zijn er vaak geen aantoonbare antilichamen.

De diagnose BA is dus voornamelijk gebaseerd op klinische beoordeling en histopathologische bevindingen; laboratoriumonderzoek wordt gebruikt om de eerste verdenking te bevestigen.

Bevestiging van de diagnose

De differentiële diagnose van BA omvat Kaposi’s sarcoom, pyogeen granuloom, verruga peruana en diverse angiomen, met name epithelioid hemangioom.

Differentiatie van Kaposi’s sarcoom is van het grootste belang omdat beide aandoeningen gewoonlijk voorkomen bij HIV-geïnfecteerde patiënten en in andere staten van immunoincompetentie. BA is potentieel dodelijk en is behandelbaar, maar als het over het hoofd wordt gezien, kan de afloop tragisch zijn. In zeldzame gevallen kunnen Kaposi-sarcoom en BA bij dezelfde patiënt naast elkaar voorkomen; macules, patches en oppervlakkige plaques die kenmerkend zijn voor Kaposi-sarcoom worden meestal niet gezien bij BA. Als BA als plaques verschijnt, zijn de laesies slecht gedefinieerd en lijken ze vaak op cellulitis.

De histopathologische kenmerken maken meestal ook de differentiatie tussen BA en Kaposi’s sarcoom mogelijk. Detectie van de granulaire klompjes bacteriën is een onderscheidende marker van BA. Hun aard kan worden bevestigd door middel van Warthin-Starry-kleuring of elektronenmicroscopie. Beide aandoeningen zijn angioproliferatief, maar de vasculaire ruimten van Kaposi-sarcoom zijn spleetvormig terwijl zij bij BA rond zijn.

Endotheelcellen in BA zijn polygonaal, maar in Kaposi’s sarcoom zijn ze spilvormig. Neutrofielen zijn talrijk met debris, en stroma is duidelijk oedemateus in BA. Hyaliene globules die vaak bij Kaposi-sarcoom worden gezien, zijn bij BA afwezig, terwijl Kaposi-sarcoom meestal een positieve kleuring met HHV8 vertoont.

Pyogene granulomen kunnen klinisch niet van BA te onderscheiden zijn, aangezien pyogene granuloomachtige laesies een van de belangrijkste klinische presentaties van BA zijn en ook histopathologisch op BA kunnen lijken. Pyogeen granuloom is meestal solitair, maar gegroepeerde laesies alsook wijd verspreide laesies zijn gemeld.

In BA zijn de laesies vaker multipel en hebben ze een variabele morfologie, hoewel afzonderlijke laesies van BA kunnen voorkomen.

De histopathologie verschilt. Neutrofielen in pyogeen granuloom zijn alleen aanwezig in geërodeerde of geulcereerde laesies, granulair materiaal is afwezig, en kleuring met zilverkleurstof is negatief. De klinische en histopathologische overeenkomsten tussen BA en pyogeen granuloom waren aanleiding tot onderzoek naar een mogelijk vergelijkbare oorzaak. Een grote serie pyogene granuloma specimens werd getest op Bartonella species; geen enkele werd positief bevonden.

Verruga peruana veroorzaakt door Bartonella bacilliformis kan lijken op BA omdat de laesies papels of nodules zijn, sommige pedunculair, vaak hemangiomateus of hemorrhagisch. De letsels bij verruga peruana, meestal multipel, betreffen het gelaat, de ledematen en de slijmvliezen.

Nauwelijks enkele patiënten met verruga peruana herinneren zich een acute koortsachtige ziekte (Oroya-koorts) te hebben gehad in de voorafgaande paar maanden. De biopsie van verruga peruana vertoont weliswaar de kenmerken van angioproliferatie, maar ontbeert een dicht neutrofiel infiltraat. Bartonella bacilliformis kan worden gezien in het cytoplasma van endotheelcellen. Verruga peruana is endemisch in delen van Peru en van de naburige Andeslanden, en de diagnose moet alleen worden overwogen als de patiënt de endemische gebieden heeft bezocht.

Vasculaire tumoren, met name epithelioïde hemangioom (angiolymfoïde hyperplasie met eosinofilie), kunnen diagnostische moeilijkheden veroorzaken bij de klinische diagnose. Solitaire of multipele dermale of subcutane knobbels zijn vooral gelokaliseerd op de hoofdhuid en in het gelaat. Er is meestal perifere bloed eosinofilie bij epitheliod hemangioom.

In de biopsie is er proliferatie van kleine tot middelgrote bloedvaten, die vaak een lobulaire architectuur vertonen. De vaatkanalen zijn bekleed met vergrote (epithelioïde) endotheelcellen. Een perivasculair infiltraat bestaat voornamelijk uit lymfocyten en eosinofielen, niet uit neutrofielen.

Wie loopt risico op het ontwikkelen van deze ziekte?

De reactie op infectie met Bh hangt af van de immuunstatus van het geïnfecteerde individu. Bij mensen met een intact immuunsysteem is de reactie granulomateus. Bartonella-infectie induceert een tumor necrose factor (TNF) gamma-gemedieerde TH1-celrespons, waardoor een granulomateuze ziekte (cat scratch disease) ontstaat.

Granuloomvorming en macrofaagfunctie zijn beide defect bij patiënten met HIV-infectie.

Bij immunoincompetente patiënten is de respons overwegend vasoproliferatief. Aangenomen wordt dat Bartonella de cytokinen en groeifactoren van de gastheer of doelcel moduleert, wat tot angiogenese leidt. Als reactie op Bh-infectie produceren monocyten, endotheelcellen en hepatocyten interleukine-8 (IL-8).

In in vitro angiogenese-assays bleken Bh-geïnduceerde celproliferatie en capillaire transformatie IL-8-afhankelijk te zijn.

De immuunstatus van de gastheer bepaalt het aantal en de verspreiding van de laesies bij BA.

Wat is de oorzaak van de ziekte?

Etiologie

Pathofysiologie

BA wordt veroorzaakt door infectie met Bartonella henselae (Bh), een fastidious, Gram-negatieve, aërobe en oxidase-negatieve bacil, of door Bartonella quintana (Bq). Bh is ook een oorzaak van kattenkrabziekte en is in verband gebracht met een bacteriëemsyndroom en peliosis hepatitis. Bq veroorzaakt loopgravenkoorts.

Positieve zilvervlek van bacteriën in de histopathologische specimens, ultramicroscopie, kweek en serologie hebben de rol van deze Bartonella soorten in BA bevestigd.

Systemische implicaties en complicaties

Extracutane BA spaart geen orgaan. De lever is vaak betrokken en kan zijn aangetast zonder huidlaesies.

Bacillaire peliose veroorzaakt door Bh, maar niet Bq, is een eigenaardige vorm van hepatosplenische Bartonellaziekte die wordt gezien in immuungecompromitteerde gastheren. Zij wordt gekenmerkt door de vorming van met bloed gevulde cystische ruimten, gewoonlijk zonder de graad van vasoproliferatie die bij huidlaesies wordt gezien. De ziekte presenteert zich met gastro-intestinale symptomen, abdominale distensie, hepatosplenomegalie, koorts, rillingen en ernstige anemie.

De meest voorkomende cardiale manifestatie is endocarditis. Pulmonale betrokkenheid is zeldzaam en kan de vorm aannemen van pneumonie of pleurale effusie.

Neurologische complicaties van Bh-infectie zijn zeldzaam, en de meest voorkomende presentatie is encephalopathie. Oculaire manifestaties zijn niet zeldzaam, met neuroretinitis als de meest voorkomende.

Clinische manifestaties van botbetrokkenheid zijn diepe pijnlijke knobbels, osteolytisch op röntgenfoto’s. Osteomyelitis is beschreven.

Bartonella bacteremisch syndroom is een complex symptoom syndroom van malaise, vermoeidheid, anorexia, gewichtsverlies en koorts. De symptomen blijven vaak weken of maanden onopgemerkt.

Behandelingsmogelijkheden

Erythromycine oraal of intraveneus

Claritromycine

Azitromycine

Doxycycline

Rifampine

Fluoroquinolonen?

Trimethoprim-sulfomethoxazol

Cephalosporines?

De behandeling van BA hangt af van de mate van klinische betrokkenheid en de immuunstatus van de patiënt.

Er bestaat in de literatuur een aanzienlijke kloof tussen de gevoeligheid van Bh voor antibiotica in vitro en hun klinische werkzaamheid. Bartonella species zijn gevoelig bevonden voor een aantal antimicrobiële middelen. De volgende middelen hebben in vitro bacteriostatische activiteit laten zien: macroliden, tetracyclinen, beta-lactamines, cefalosporinen, rifampine, ciprofloxacine en trimethoprim-sulfamethoxazol.

Alleen aminoglycosiden hebben in vitro bactericide activiteit tegen Bartonella laten zien.

De huidige kennis van de behandeling van BA is gebaseerd op de observationele case studies in plaats van gecontroleerde studies.

Geïmmunocompeteerde patiënten reageren meestal veel beter en sneller dan de immunocompetente. Aangezien BA overwegend personen met een verminderde immuniteit treft, is de reactie op de behandeling snel en de cutane laesies beginnen binnen de eerste week van de behandeling te verdwijnen en verdwijnen volledig binnen 4 weken.

Het wordt aanbevolen patiënten gedurende 8 tot 12 weken te behandelen. Relapses komen vaak voor en onderhoudstherapie is vaak vereist. Gewoonlijk worden antibacteriële middelen in dezelfde dosis gebruikt voor de initiële behandeling en het onderhoud.

Optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte

De meest gebruikte middelen zijn macroliden. Ondanks slechts bacteriostatische eigenschappen, heeft erytromycine een dramatisch effect bij BA aangetoond. Het effect van erytromycine op Bq-geïnduceerde endotheelcelproliferatie werd bestudeerd met behulp van een wild-type stam en een erytromycine-resistente Bq-mutant. Er werd aangetoond dat erytromycine de proliferatie van door beide Bq-stammen geïnduceerde dermale microvasculaire cellen aanzienlijk remde (Figuur 6, Figuur 7).

Figuur 6.

Figuur 7.

Doxycycline en gentamycine hebben een dergelijk effect niet bewerkstelligd. Deze gegevens wijzen erop dat erytromycine, ongeacht de uitsluitend bacteriostatische werking, de endotheelcelproliferatie duidelijk remt; dit kan een aanwijzing zijn voor de werkzaamheid ervan bij BA. Erytromycine wordt in een dosis van 2,0 g per dag oraal toegediend (meestal 4 maal daags 500 mg). Erytromycine wordt intraveneus gebruikt in gevallen van gastro-intestinale intolerantie of wanneer verwacht wordt dat de absorptie slecht is.

Sommigen bevelen claritromycine (250mg tweemaal daags oraal) of azitromycine (1,0g een enkele dagelijkse dosis) aan. Claritromycine heeft minder gastro-intestinale bijwerkingen. De geneesmiddelenconcentraties van claritromycine en azitromycine in de huid na orale toediening zijn hoger dan die van erytromycine. Doxycycline 100mg oraal tweemaal daags is ook effectief bevonden. Doxycycline kan ook intraveneus worden gegeven.

Combinatietherapie met toevoeging van rifampine (300mg oraal tweemaal daags) aan ofwel erytromycine ofwel doxycycline werd aanbevolen voor immuungecompromitteerde patiënten met ernstige levensbedreigende ziekte.

Behandelingsfalen is waargenomen wanneer fluorochinolonen, trimethoprim-sulfamethoxazol en smalspectrum cefalosporinen werden gebruikt.

Voor extracutane betrokkenheid van BA worden vergelijkbare antibacteriële regimes gebruikt. De details vallen buiten het bestek van dit artikel, aangezien de behandeling afhangt van het aangetaste orgaan en er een groot gebrek is aan kennis over effectieve therapie voor meer gecompliceerde sequelae van infectie.

Patient Management

Reguliere follow-up van patiënten met BA is verplicht, aangezien recidieven vaak voorkomen. Bij HIV-geïnfecteerde patiënten weerspiegelen recidieven de werkelijke immuunstatus van de patiënt. Detectie van herval van de cutane laesies is gebaseerd op de klinische bevindingen. Relapses komen voor wanneer antibiotica minder dan 3 maanden worden gegeven, vooral bij immuungecompromitteerde HIV-geïnfecteerde patiënten.

Wanneer er symptomen en tekenen zijn die wijzen op extracutane betrokkenheid, moeten passende beeldvormende en radiografische onderzoeken worden uitgevoerd.

Patiënten met HIV-infectie moeten retrovirale therapie krijgen, en hun CD4-telling en virale belasting moeten regelmatig worden gecontroleerd.

Ongewone klinische scenario’s waarmee bij de behandeling van de patiënt rekening moet worden gehouden

Aangezien BA letterlijk elk orgaansysteem kan betreffen, is het potentieel voor ongewone klinische presentaties vrijwel onbeperkt. Bij elke immuungecompromitteerde patiënt, vooral die met HIV, moet BA aan de differentiële diagnose worden toegevoegd in aanwezigheid of afwezigheid van cutane laesies.

Wat is het bewijs?

Cockerell , CJ, Whitlow , MA, Webster , GF, Friedman-Kien, AE. “Epithelioide angiomatose: A distinct vascular disorder in patients with the acquired immunodefciency syndrome or AIDS-related complex”. Lancet. vol. 2. 1987. pp. 654-5. (Eerste serie van patiënten met BA wordt gerapporteerd en de ziekte wordt gekarakteriseerd als een aparte entiteit.)

Wong , R, Tappero , J, Cockerell, CJ. “Bacillaire angiomatose en andere Bartonella species infecties”. Sem Cut Med Surg. vol. 16. 1997. pp. 188-9. (Een uitgebreid overzicht van BA en ziekten veroorzaakt door andere soorten Bartonella.)

Fiorin , TA, Zautis , TE, Zautis, LB. “Beyond scratch disease: widening spectrum of Bartonella henselae infection”. Pediatrics. vol. 121. 2008. pp. e1413-25. (State-of-the-art overzichtsartikel met een samenvatting van de huidige kennis over de microbiologie, klinische manifestaties, diagnostische technieken en behandeling van Bartonella-infectie.)

Plettenberg , A, Lorenzen , T, Burtsche , BT, Rasokat , H, Kaliebe , T, Albrecht , H. “Bacillaire angiomatose bij HIV-geïnfecteerde patiënten- een epidemiologische en klinische studie”. Dermatology. vol. 201. 2000. pp. 326-31. (Een review van 21 patiënten met HIV-geassocieerde BA waargenomen bij meer dan 17.500 HIV-geïnfecteerde patiënten. Klinische details van cutane en extracutane betrokkenheid, behandeling en follow-up.)

LeBoit , PE, Berger , TG, Egbert , BM, Beckstead , JH, Yen , TS, Stoler, MH. “Bacillaire angiomatose. The histopathology and differential diagnosis of a pseudoneoplastic infection in patients with human immunodeficiency virus disease”. Am J Dermopathol. vol. 13. 1989. pp. 909-20. (Een gedetailleerde studie van 21 biopsiemonsters van 13 patiënten met BA. Histopathologic criteria for the diagnosis of BA and discussion on histopathologic differential diagnosis.)

Levy , I, Rolain J-, M, Lepidi , H, Raoult , D, Feinmesser , M, Lapidoth , M. “Is pyogenic granuloma associated with Bartonella infection?”. J Am Acad Dermatol. vol. 53. 2005. pp. 1065-6. (Niet één van de 45 pyogene granuloma specimens testte positief voor Bartonella species.)

Magalhaes , RF, Pitassi , LH, Salvadego , M, de Moras , AM, Barjas-Castro , ML, Velho, PE. “Bartonella henselae overleeft na de opslagperiode van eenheden rode bloedcellen: is het overdraagbaar door transfusie?”. Transfus Med. vol. 18. 2008. pp. 287-91. (Bartonella henselae bleef levensvatbaar in rode bloedcellen bij 4 graden C gedurende 35 dagen. De auteurs zijn van mening dat deze gegevens de mogelijkheid van infectie door transfusie van bloed afgenomen van asymptomatische donoren versterken.)

Meghari , S, Rolan , JM, Grau , GE, Platt , E, Barrasi , L, Mege , JL. “Antiangiogenic effect van erytromycine: in vitro model van Bartonella quintana infectie”. J Infect Dis. vol. 193. 2006. pp. 380-6. (In vitro studie toonde aan dat erytromycine de proliferatie van dermale microvasculaire endotheelcellen, geïnduceerd door infectie met Bartonella quintana, aanzienlijk remt.)