Behandeling en behandeling van sedatieve, hypnotische en anxiolytische stoornissen

Behandeling van overdosering van sedatieve en hypnotische middelen

Voor de behandeling van overdosering, zie Benzodiazepine Toxiciteit / Behandeling / Aanpak Overwegingen. Hoewel flumazenil het enige antidotum is voor benzodiazepine-overdosering, moet het met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt. Over het algemeen wordt aangenomen dat de risico’s van het gebruik ervan groter zijn dan de voordelen. Voor een uitgebreidere bespreking van de risico’s en voordelen, zie Benzodiazepine Toxiciteit / Behandeling/Flumazenil

Algemene principes voor behandeling van sedatief-hypnotische onttrekkingssyndromen

De behandeling van onttrekkingssyndromen is identiek voor ontwenning van alle sedatief-hypnotica omdat alle drugs in deze categorie, waaronder barbituraten, slaappillen, benzodiazepinen, en alcohol, kruisafhankelijkheid vertonen. Het basisprincipe is de verslavende stof langzaam te onttrekken om ernstige ontwenningsreacties zoals delirium tremens en toevallen te voorkomen.

De eerste stap in de behandeling is het objectief vaststellen van het drugstolerantieniveau van de patiënt bij benadering, omdat patiënten vaak onnauwkeurig schatten hoeveel drug zij hebben gebruikt. Directe observatie van vroege ontwenningsverschijnselen is ideaal en kan het best worden uitgevoerd in een omgeving onder toezicht. Er zijn verschillende objectieve meetmethoden om de ernst van de ontwenningsverschijnselen te bepalen. De meest bestudeerde is de Clinical Institute Withdrawal Assessment (CIWA)-schaal. Er zijn echter recente studies geweest die het gebruik van nieuw ontwikkelde vereenvoudigde schalen, zoals de Angstzweet Tremor Schaal (AST), hebben ondersteund.

Behandeling van milde tot matige sedatief-hypnotische ontwenning

Het gebruik van een langwerkend barbituraat vermindert de ernst van de onttrekkingsverschijnselen, en fenobarbital kan worden gekozen in de voorkeur boven andere sedativa vanwege zijn langere halfwaardetijd. Fenobarbital is een geneesmiddel dat zich net als benzodiazepinen bindt aan de GABA-A-receptor. De halfwaardetijd is ten minste tweemaal en in sommige gevallen tot zesmaal zo lang als die van langwerkende benzodiazepinen zoals clonazepam. In tegenstelling tot benzodiazepinen bestaat er echter geen omkeermiddel voor barbituraten en door de lange halfwaardetijd lopen patiënten het risico van barbituraattoxiciteit, vooral bij oudere patiënten en patiënten met leverfunctiestoornissen.

Een aanvangsdosis wordt gegeven, gewoonlijk 30-60 mg fenobarbital of een equivalent daarvan. De onttrekkingsdosis wordt naar behoefte met tussenpozen van een uur of 2 uur herhaald gedurende 2-7 dagen. De patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd op acute veranderingen in de vitale functies of verergering van het delier, evenals op andere onttrekkingsverschijnselen.

Nadat de patiënt gedurende 2 opeenvolgende dagen soortgelijke 24-uurs doses heeft ontvangen, wordt de 24-uurs stabiliserende dosis gegeven in verdeelde doses om de 3-6 uur. Deze indexdosis wordt vervolgens afgebouwd, waarbij de volgende dagelijkse doses met 30-60 mg/dag worden verlaagd.

Veel patiënten met een lichte afhankelijkheid van benzodiazepinen kunnen worden behandeld met een langzame afbouw van het middel in een poliklinische setting. Dit is echter vaak geen succes als de patiënt niet kan omgaan met milde onttrekkingsverschijnselen. Een alternatief is om kortwerkende benzodiazepinen (bijvoorbeeld alprazolam) te vervangen door een gelijkwaardige dosering van een langer werkend geneesmiddel (bijvoorbeeld clonazepam), dat kan zorgen voor een milder ontwenningssyndroom tijdens de taper.

Het volgende is een veelgebruikt equivalentieschema voor benzodiazepinen. Diazepam 10 mg is ongeveer gelijkwaardig aan de volgende geneesmiddelen en doses:

• Alprazolam – 1 mg
• Chloordiazepoxide – 50 mg
• Clonazepam- 0.5 mg
• Lorazepam – 2 mg
• Oxazepam – 30 mg
• Temazepam – 20 mg

Meer informatie kunt u hier vinden: Equivalentietabel benzodiazepinen

De wekelijkse taperingdosis kan worden berekend door eerst het huidige voorschrift om te rekenen naar een equivalente diazepamdosering. Hoewel een geleidelijke afbouw met benzodiazepinen met een lang halfwaardetijd over een langere periode superieur blijkt te zijn aan het abrupt staken van benzodiazepinen, is geen enkele taperingmethode significant effectiever gebleken dan een andere. Daarom kunnen patiënten baat hebben bij tapers die hun huidige dagelijkse dosis van een (of meer) benzodiazepine(s) omzetten in een langer werkende vorm en die dosis met 25% per 1-2 weken afbouwen, hoewel een meer geleidelijke taper gunstig kan zijn voor langdurige oudere gebruikers.

Anticonvulsiva die geen kruisafhankelijkheid vertonen met sedativa-hypnotica (b.v. carbamazepine) zijn met succes gebruikt in de behandeling van milde sedativa-hypnotica ontwenning. De belangrijkste redenen voor het gebruik van anticonvulsiva bij patiënten met middelenmisbruik zijn het gebrek aan verslavingspotentieel, aanwijzingen voor een rol van aanmaakmechanismen bij onthoudingssyndromen, en werkzaamheid bij comorbide psychiatrische stoornissen. Uit de beschikbare gegevens blijkt dat carbamazepine veilig, verdraagbaar en werkzaam is bij de behandeling van matige tot ernstige symptomen van alcoholontwenning, maar dat er geen overtuigend bewijs is voor de preventie van aanvallen bij alcoholontwenning en DT’s in vergelijking met benzodiazepinen, en dus blijven benzodiazepinen de typische behandeling van keuze.

Andere onderzochte opties met enige gegevens ter ondersteuning van mono- of adjunctieve behandeling van benzodiazepinen omvatten gabapentine , pregabaline , en melatonine .

Behandeling van ernstige ontwenning van sedativa en hypnotica

Als een patiënt die langdurig sedativa en hypnotica heeft gebruikt zich presenteert met een vergevorderde ontwenning (bijv. verhoogde vitale functies, delirium, toevallen, enz.), is het belangrijk om snel medicatie te geven en in doses die voldoende zijn om de onttrekkingsverschijnselen te onderdrukken.

Vergevorderde ontwenning wordt het veiligst behandeld in een intensive care-omgeving, vooral als de patiënt hoge doses sedatief-hypnotische middelen heeft gebruikt, een voorgeschiedenis heeft van onttrekkingsaanvallen of delirium tremens, of een gelijktijdige medische ziekte heeft.

Voor behandeling met orale middelen wanneer de dagelijkse dosis sedativa niet kan worden bepaald vanwege het onvermogen van de patiënt, kan het tolerantieniveau worden bepaald door pentobarbital, 200 mg via de mond toe te dienen en 1 uur te wachten. Let op tekenen van nystagmus, ataxie, slaperigheid, dysarthrie, verlaagde bloeddruk en verlaagde polsslag. Indien 2 of meer symptomen aanwezig zijn, stop dan de procedure en schakel over op fenobarbital; indien dit niet het geval is, geef dan elk uur pentobarbital (100 mg via de mond) totdat 2 of meer symptomen aanwezig zijn of totdat in totaal 600 mg pentobarbital is toegediend. Zet om op fenobarbital, 30 mg voor elke 100 mg pentobarbital die gegeven is. Verminder vervolgens het fenobarbital met 10% van de oorspronkelijke dosis per dag. Deze methode is in een systematisch literatuuronderzoek een redelijke optie bevonden, hoewel de gegevens beperkt zijn.

Voor behandeling met parenterale middelen wordt fenobarbital voor de meeste patiënten aanbevolen vanwege de lange halfwaardetijd, die minder frequente dosering mogelijk maakt zodra de totale dagelijkse dosis die nodig is om de onttrekkingsverschijnselen onder controle te krijgen, is vastgesteld. Dien fenobarbital intraveneus toe totdat de patiënt tekenen van lichte intoxicatie vertoont (nystagmus, ataxie, slaperigheid, dysarthrie, verlaagde bloeddruk en verlaagde polsslag). Als die dosis eenmaal is vastgesteld, is dat de dagelijkse dosis die nodig is om de ontwenning te blokkeren en kan deze op volgende dagen in verdeelde doses worden gegeven en worden afgebouwd.

Kortwerkende medicatie is geïndiceerd voor patiënten met ernstig leverfalen en voor hemodynamisch instabiele patiënten bij wie een zeer snelle medicatietitratie nodig is om de onttrekkingsverschijnselen onder controle te krijgen. Indien een kortwerkend geneesmiddel moet worden gebruikt, kies dan voor oxazepam, temazepam of lorazepam, omdat deze geen actieve metabolieten hebben na leverconjugatie en hun halfwaardetijd dus minder afhankelijk is van de werking van de lever.

Intraveneuze medicatie moet worden gegeven totdat tekenen van intoxicatie of vermindering van ontwenningsverschijnselen optreden. Pas voor de kortwerkende intraveneuze medicatie de toedieningsfrequentie aan de werkingsduur van de medicatie aan en verlaag de totale dagdosis met 10% per dag.

Nog recenter onderzoek heeft enig voordeel aangetoond van het gebruik van ketamine, een N-methyl-d-aspartaat antagonist, als een effectief hulpmiddel bij ernstige ontwenning. Het bleek de benzodiazepinebehoefte te verminderen, terwijl het in kleine doses relatief goed werd verdragen bij de behandeling van de ontwenning.

Algemene principes voor discontinueringstherapie

Patiënten die langdurig en consequent benzodiazepinen hebben gebruikt, voelen zich vaak angstiger bij het afbouwen van hun medicatie vanwege de eerder genoemde ontwenningsverschijnselen. Het is belangrijk om te begrijpen waarom patiënten deze medicatie gebruiken en om een aantal alternatieve therapieën aan te bieden. Recent onderzoek suggereert dat patiënten die benzodiazepinen gebruiken voor angst, baat kunnen hebben bij het opnemen van pregabaline en dat patiënten die ze gebruiken als slaapmiddel baat kunnen hebben bij melatonine of zolpidem tijdens het afbouwen van de medicatie.

Pregabaline is een alpha2-delta ligand dat analgetische, anxiolytische en anticonvulsieve eigenschappen heeft laten zien. Bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis lijkt pregabaline een anxiolytisch effect te vertonen dat vergelijkbaar is met dat van alprazolam, lorazepam, of venlafaxine. Pregabaline heeft ook slaapbevorderende eigenschappen. Anekdotische berichten suggereren dat gabapentine, een ander alpha2-delta ligand, ook nuttig kan zijn bij benzodiazepineontwenning. In een open-label studie met 15 langdurige benzodiazepinegebruikers, kreeg pregabaline (225-900 mg/dag), gebruikt als aanvullende medicatie voor het staken van benzodiazepines, een significante vermindering van angstsymptomen en alle patiënten waren in staat om met succes hun benzodiazepinebehandeling te staken.

Voor patiënten die benzodiazepinen als slaapmiddel gebruiken, suggereert nieuw onderzoek dat aanvullende melatoninetherapie het staken van de behandeling voor langdurige gebruikers kan vergemakkelijken in vergelijking met placebo. De melatoninedosering bedroeg 5 mg naast de afnemende dosering van benzodiazepinen. Bovendien toonde een andere studie aan dat zolpidem, 10 mg eenmaal daags voor het slapen gaan, het optreden van ontwenningsverschijnselen verminderde die werden geïnduceerd door de abrupte of geleidelijke stopzetting van de behandeling met triazolam op lange termijn bij poliklinische patiënten met slapeloosheid.

Voor pediatrische populaties suggereren een beperkt aantal onderzoeken en casusrapporten dat dexmedetomidine, een alfa2-receptoragonist met een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met dat van clonidine maar met een grotere alfa2-receptorspecificiteit, onttrekkingsverschijnselen vermindert zonder ademhalingsdepressie te veroorzaken. Mogelijke bijwerkingen van het gebruik van dexmedetomidine bij pediatrische patiënten zijn over het algemeen geassocieerd met het gebruik van bolusdoses en betreffen voornamelijk effecten op het centrale zenuwstelsel (bijv. hypotensie, bradycardie), zonder hemodynamische verschijnselen. Wanneer bolusdoses worden gebruikt, omvatten de in gepubliceerde rapporten beschreven strategieën een laaddosis van 0,5-1,0 μg/kg, toegediend gedurende 5-10 minuten, gevolgd door een continue infusie van 0,1-1,4 μg/kg/u gedurende een periode van 1-16 dagen.

Er bestaan ook richtlijnen voor zwangere vrouwen. Deze leggen meestal de nadruk op samenwerking met de verloskunde, geïnformeerde toestemming voor moeder en foetus, en bevelen specifieke taps aan (bijvoorbeeld taps toelopende klinische zwangere vrouwen met 20-33% van de totale dagelijkse dosis elke 24 uur totdat de medicatie veilig is gestaakt).