WAARSCHUWINGEN
Ingesloten als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”
VOORZORGSMAATREGELEN
Myelosuppressie
Bendamustinehydrochloride veroorzaakte ernstige myelosuppressie (graad 3-4) bij 98% van de patiënten in de twee NHL-onderzoeken (zie tabel 4).Drie patiënten (2%) overleden aan myelosuppressiegerelateerde bijwerkingen; elk één aan neutropene sepsis, diffuse alveolaire bloeding met graad 3 trombocytopenie, en pneumonie door een opportunistische infectie (CMV).
BENDEKA veroorzaakt myelosuppressie. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld, inclusief leukocyten, trombocyten, hemoglobine (Hgb), en neutrofielen. In de klinische onderzoeken werden de bloedwaarden aanvankelijk wekelijks gecontroleerd. Hematologische dieptepunten traden voornamelijk op in de derde week van de behandeling. Bij myelosuppressie kan het nodig zijn de dosering uit te stellen en/of vervolgens de dosering te verlagen als op de eerste dag van de volgende geplande cyclus nog geen herstel tot de aanbevolen waarden is opgetreden. Vóór aanvang van de volgende behandelingscyclus moet het ANC ≥ 1 x 109/L en het aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L zijn.
Huidreacties
Fatale en ernstige huidreacties zijn gemeld met bendamustinehydrochloride-injectiebehandeling in klinische onderzoeken en veiligheidsrapporten na het in de handel brengen, waaronder toxische huidreacties , bulleus exantheem en huiduitslag. Gebeurtenissen traden op wanneer bendamustinehydrochloride-injectie werd toegediend als enkelvoudig middel en in combinatie met andere antikankermiddelen of allopurinol.
Wanneer huidreacties optreden, kunnen deze progressief zijn en in ernst toenemen met verdere behandeling. Patiënten met huidreacties nauwlettend volgen. Indien de huidreacties ernstig of progressief zijn, BENDEKA inhouden of staken.
Hepatotoxiciteit
Dodelijke en ernstige gevallen van leverletsel zijn gemeld met bendamustinehydrochloride injectie. Combinatietherapie, progressieve ziekte of reactivering van hepatitis B waren factoren die bij sommige patiënten een rol speelden. De meeste gevallen werden gemeld binnen de eerste drie maanden na aanvang van de therapie. Controleer de leverchemie voorafgaand aan en tijdensBENDEKA -therapie.
Andere maligniteiten
Er zijn meldingen van pre-maligne en maligne aandoeningen die zich hebben ontwikkeld bij patiënten die zijn behandeld met bendamustinehydrochloride, waaronder myelodysplastisch syndroom, myeloproliferatieve aandoeningen, acute myeloïde leukemie en bronchiaalcarcinoom. De associatie met bendamustinehydrochloridetherapie is niet vastgesteld.
Extravasatie-letsel
Extravasaties van bendamustinehydrochloride zijn gemeld in postmarketing en hebben geleid tot ziekenhuisopnames als gevolg van erytheem, duidelijke zwelling en pijn. Zorg voor een goede veneuze toegang alvorens de infusie van het geneesmiddel te starten en controleer de intraveneuze infusieplaats op roodheid, zwelling, pijn, infectie en necrose tijdens en na de toediening van BENDEKA.
Embryofoetale toxiciteit
Gebaseerd op bevindingen van reproductiestudies bij dieren en het werkingsmechanisme van het geneesmiddel, kan BENDEKA schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Eenmalige intraperitoneale doses bendamustine (die de maximaal aanbevolen dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlak benaderden) aan zwangere muizen en ratten tijdens de organogenese veroorzaakten nadelige ontwikkelingsresultaten, waaronder een toename van resorpties, skelet- en viscerale misvormingen, en een verminderd lichaamsgewicht van de foetus. Adviseer zwangere vrouwen over het mogelijke risico voor de foetus. Adviseer vrouwen in de vruchtbare leeftijd om een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling met BENDEKA en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Adviseer mannen met vrouwelijke partners die in staat zijn tot voortplanting om een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling met BENDEKA en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid
Bendamustine was carcinogeen bij muizen. Na intraperitoneale injecties met 37,5 mg/m2/dag (de laagste geteste dosis, ongeveer 0,3 maal de aanbevolen maximale dosis voor de mens) en 75 mg/m2/dag (ongeveer 0,6 maal de aanbevolen maximale dosis voor de mens) gedurende 4 dagen, werden buikvliessarcoma’s geproduceerd bij vrouwelijke AB/Jena muizen. Orale toediening bij 187,5 mg/m2/dag (de enige geteste dosis, ongeveer 1,6 maal de MRHD) gedurende 4 dagen induceerde mammacarcinomen en longadenomen.
Bendamustine is een mutageen en clastogeen. In een bacteriële omgekeerde mutatietest (Ames-test) werd aangetoond dat bendamustine de frequentie van de terugmutanten verhoogt in afwezigheid en aanwezigheid van metabole activering. Bendamustine was clastogeen in menselijke lymfocyten invitro, en in beenmergcellen van ratten in vivo (toename van het aantal polychromatische erytrocyten met micronuclei) vanaf 37,5 mg/m2, (de laagste geteste dosis, ongeveer 0,3 maal de MRHD).
Bendamustine induceerde morfologische afwijkingen in spermatozoa bij muizen. Na staartaderinjectie van bendamustine van 120 mg/m2 of een zoutoplossingcontrole op dag 1 en 2 gedurende in totaal 3 weken, was het aantal spermatozoa met morfologische afwijkingen 16% hoger in de met bendamustine behandelde groep in vergelijking met de zoutoplossingcontrolegroep.
Gebruik bij specifieke populaties
zwangerschap
Samenvatting van de risico’s
In reproductiestudies bij dieren resulteerde intraperitoneale toediening van bendamustine aan zwangere muizen en ratten tijdens de organogenese in doses van 0,6 tot 1,8 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) in sterfte van embryo’s en foetussen en/of zuigelingen, structurele afwijkingen en veranderingen in de groei (zie Gegevens). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van bendamustinehydrochloride bij zwangere vrouwen om een geneesmiddelgeassocieerd risico op ernstige geboorteafwijkingen, miskraam of nadelige gevolgen voor moeder of foetus te evalueren. Adviseer zwangere vrouwen over het mogelijke risico voor de foetus.
Het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de geïndiceerde populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijkingen, verlies, of andere ongunstige uitkomsten. In de Amerikaanse algemene bevolking is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.
Data
Animal Data
Bendamustine hydrochloride werd eenmaal intraperitoneaal toegediend aan muizen van 210 mg/m2 (ongeveer 1.8 maal de MRHD) tijdens de organogenese en veroorzaakte een toename van resorpties, skelet- en viscerale misvormingen (exencefalie, gespleten gehemelte, accessoireribben en misvormingen van de wervelkolom) en verminderde foetale lichaamsgewichten. Deze dosis bleek niet toxisch voor het moederdier en lagere doses werden niet geëvalueerd. Herhaalde intraperitoneale toediening van bendamustine hydrochloride aan muizen op zwangerschapsdagen 7-11 resulteerde in een toename van resorpties vanaf 75 mg/m2 (ongeveer 0,6 maal de MRHD) en een toename van afwijkingen vanaf 112,5 mg/m2 (ongeveer 0,9 maal de MRHD), vergelijkbaar met die welke werden waargenomen na een eenmalige intraperitoneale toediening.
Bendamustine hydrochloride werd eenmaal intraperitoneaal toegediend aan ratten vanaf 120 mg/m2 (ongeveer de MRHD) op de zwangerschapsdagen 4, 7, 9, 11, of 13 en veroorzaakte embryo- en foetale letaliteit zoals aangegeven door toegenomen resorpties en een afname van levende foetussen. Een significante toename van uitwendige (effect op staart, hoofd, en herniatie van uitwendige organen) en inwendige (hydronefrose en hydrocefalie) misvormingen werd waargenomen bij gedoseerde ratten.
Lactatie
Risicosamenvatting
Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van bendamustinehydrochloride of zijn metabolieten in menselijke of dierlijke melk, de effecten op het kind dat borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie. Wegens de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij het kind dat borstvoeding krijgt, wordt borstvoeding afgeraden tijdens de behandeling met BENDEKA en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis.
Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd
BENDEKA kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend.
Volwassenheidstests
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aangeraden een zwangerschapstest te ondergaan alvorens met BENDEKA te beginnen.
Contraceptie
Vrouwen
BENDEKA kan schade toebrengen aan het embryo en de foetus wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend. Adviseer vrouwelijke patiënten met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met BENDEKA en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.
mannen
Gebaseerd op bevindingen betreffende genotoxiciteit, adviseer mannen met vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met BENDEKA en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis.
Onvruchtbaarheid
mannen
Gebaseerd op bevindingen uit klinische studies, kan BENDEKA de mannelijke vruchtbaarheid schaden. Verminderde spermatogenese, azoöspermie en totale aplasie van de zaadcellen zijn gemeld bij mannelijke patiënten die werden behandeld met alkylerende middelen, vooral in combinatie met andere geneesmiddelen. In sommige gevallen kan de spermatogenese terugkeren bij patiënten in remissie, maar dit kan zich pas enkele jaren na het staken van de intensieve chemotherapie voordoen. Licht patiënten in over het mogelijke risico voor hun voortplantingscapaciteiten.
Gebaseerd op bevindingen uit dierstudies, kan BENDEKA de mannelijke vruchtbaarheid schaden als gevolg van een toename van morfologisch abnormale spermatozoa. De langetermijneffecten van BENDEKA op de mannelijke vruchtbaarheid, met inbegrip van de omkeerbaarheid van nadelige effecten, zijn niet onderzocht (zie niet-klinische toxicologie).
Pediatrisch gebruik
Veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
De veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid werden beoordeeld in één open-labelonderzoek (NCT01088984) bij patiënten van 1-19 jaar met recidiverende of refractaire acute leukemie, waaronder 27 patiënten met acute lymfocytaire leukemie (ALL) en 16 patiënten met acutemyeloïde leukemie (AML). Bendamustinehydrochloride werd toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 60 minuten op dag 1 en 2 van elke 21-daagse cyclus. Er was geen behandelingsrespons (CR+ CRp) bij geen enkele patiënt. Het veiligheidsprofiel bij deze patiënten was consistent met dat bij volwassenen, en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd.
De farmacokinetiek van bendamustine bij 43 patiënten, in de leeftijd van 1 tot 19 jaar (mediane leeftijd van 10 jaar), lag binnen het bereik van de waarden die eerder werden waargenomen bij volwassenen die dezelfde dosis kregen op basis van lichaamsoppervlak.
Geriatrisch gebruik
Er werden geen algemene verschillen in veiligheid waargenomen tussen patiënten ≥65 jaar en jongere patiënten. De werkzaamheid was lager bij patiënten van 65 jaar en ouder met CLL die bendamustinehydrochloride kregen, gebaseerd op een totaal responspercentage van 47% bij patiënten van 65 jaar en ouder en 70% bij jongere patiënten. De progressievrije overleving was ook langer bij jongere patiënten met CLL die bendamustine kregen (19 maanden vs. 12 maanden). Er werden geen algemene verschillen in werkzaamheid bij patiënten non-Hodgkin Lymfoom waargenomen tussen geriatrische patiënten en jongere patiënten.
Renale stoornissen
Gebruik BENDEKA niet bij patiënten met creatinineklaring (CLcr) < 30 mL/min .
Storing van de lever
Gebruik BENDEKA niet bij patiënten met AST of ALT 2,5-10 × de bovenlimiet van normaal (ULN) en totale bilirubine 1,5-3 × ULN, of totale bilirubine > 3 × ULN .