ZenuwstelselEdit
Prenatale blootstelling van BaP bij ratten kan het leren en het geheugen in knaagdiermodellen aantasten. Bij zwangere ratten die BaP aten, werd aangetoond dat de hersenfunctie op latere leeftijd van hun nakomelingen negatief werd beïnvloed. Op een moment dat synapsen voor het eerst worden gevormd en in sterkte worden aangepast door activiteit, verminderde BaP de NMDA-receptor-afhankelijke zenuwcelactiviteit, gemeten als mRNA-expressie van de NMDA NR2B-receptorsubeenheid.
ImmuunsysteemEdit
BaP heeft een effect op het aantal witte bloedcellen, waardoor sommige van hen worden geremd om te differentiëren in macrofagen, de eerste verdedigingslinie van het lichaam om infecties te bestrijden. In 2016 werd het moleculaire mechanisme blootgelegd als schade aan de lipid raft integriteit van het macrofaagmembraan door een afname van het membraancholesterol met 25%. Dit betekent dat minder immunoreceptoren CD32 (een lid van de Fc-familie van immunoreceptoren) zich kunnen binden aan IgG en de witte bloedcel in een macrofaag kunnen veranderen. Daardoor worden macrofaagmembranen vatbaar voor bacteriële infecties.
VoortplantingssysteemEdit
In experimenten met mannelijke ratten is gebleken dat bij subchronische blootstelling aan ingeademd BaP de functie van de testikels en de epididymis in het algemeen vermindert, met een lagere productie van geslachtssteroïden/testosteron en spermacellen.
KankerverwekkendheidEdit
De metabolieten van BaP zijn mutageen en zeer kankerverwekkend, en het staat op de lijst van kankerverwekkende stoffen van groep 1 van het IARC. Chemical agents and related occupations, Volume 10, A review of Human Carcinogens, IARC Monographs, Lyon France 2009
In juni 2016 werd BaP als benzochryseen toegevoegd aan de REACH Candidate List of Substances of very high concern for Authorisation.
Numerous studies sinds de jaren zeventig hebben verbanden gedocumenteerd tussen BaP en kankers. Het is moeilijker gebleken een verband te leggen tussen kankers en specifieke BaP-bronnen, vooral bij mensen, en de risico’s van verschillende blootstellingsmethoden (inademing of inslikken) zijn moeilijk te kwantificeren. In 2005 werd beschreven dat een verband tussen vitamine A-tekort en emfyseem bij rokers te wijten was aan BaP, dat vitamine A-tekort bij ratten induceert.
Een studie uit 1996 leverde moleculair bewijs dat een verband legde tussen bestanddelen in tabaksrook en longkanker. BaP bleek genetische schade in longcellen te veroorzaken die identiek was aan de schade die werd waargenomen in het DNA van de meeste kwaadaardige longtumoren.
Reguliere consumptie van gekookt vlees is epidemiologisch in verband gebracht met verhoogde niveaus van darmkanker (hoewel dit op zichzelf geen bewijs is voor carcinogeniteit),Uit een NCI-studie uit 2005 bleek een verhoogd risico van colorectale adenomen in verband te staan met de inname van BaP, en in sterkere mate met de inname van BaP uit alle voedingsmiddelen. De voedingsmiddelen zelf zijn echter niet noodzakelijk kankerverwekkend, ook al bevatten ze sporen van kankerverwekkende stoffen, omdat het maag-darmkanaal zichzelf tegen carcinomen beschermt door zijn buitenste laag voortdurend af te stoten. Bovendien hebben ontgiftingsenzymen, zoals cytochromen P450, verhoogde activiteiten in de darm ter bescherming tegen via het voedsel overgedragen toxinen. Aldus worden in de meeste gevallen kleine hoeveelheden BaP gemetaboliseerd voordat zij in het bloed terechtkomen. De longen worden op geen van deze manieren beschermd.
De ontgiftingsenzymen cytochroom P450 1A1 (CYP1A1) en cytochroom P450 1B1 (CYP1B1) zijn zowel beschermend als noodzakelijk voor benzopyreen-toxiciteit. Experimenten met muizenstammen die zijn gemanipuleerd om CYP1A1 en CYP1B1 te verwijderen (knock-out), tonen aan dat CYP1A1 zoogdieren voornamelijk tegen lage doses BaP beschermt, en dat het wegnemen van deze bescherming leidt tot accumulatie van grote concentraties BaP. Tenzij CYP1B1 ook wordt uitgeschakeld, resulteert de toxiciteit uit de bioactivering van BaP tot benzopyreen -7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide, de uiteindelijke toxische verbinding.
Interactie met DNAEdit
Precies gezegd is BaP een procarcinogeen, wat betekent dat het mechanisme van de carcinogenese afhangt van het enzymatische metabolisme tot BaP-diolepoxide. Het intercaleert in DNA, en het elektrofiele epoxide wordt aangevallen door nucleofiele guaninebasen, waarbij een volumineus guanineadduct wordt gevormd.
Röntgenkristallografische en kernspinresonantiestructuurstudies hebben aangetoond hoe deze binding het DNA vervormt door de dubbelhelicale DNA-structuur in de war te sturen. Hierdoor wordt het normale proces van DNA-kopiëren verstoord en ontstaan mutaties, hetgeen het ontstaan van kanker na blootstelling verklaart. Dit werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van aflatoxine, dat zich bindt aan de N7-positie van guanine.
Er zijn aanwijzingen dat benzopyreen-diol-epoxide zich specifiek richt op het beschermende p53-gen. Dit gen is een transcriptiefactor die de celcyclus regelt en daardoor als tumoronderdrukker fungeert. Door G-(guanine)-T-(thymidine)-transversies in transversie-hotspots binnen p53 te induceren, bestaat de kans dat benzopyreen-diol-epoxide het tumoronderdrukkingsvermogen in bepaalde cellen inactiveert, wat tot kanker leidt.
Benzopyreen-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide is het kankerverwekkende product van drie enzymatische reacties:
- Benzopyreen wordt eerst geoxideerd door cytochroom P450 1A1 om een verscheidenheid aan producten te vormen, waaronder (+)benzopyreen-7,8-epoxide.
- Dit product wordt gemetaboliseerd door epoxidehydrolase, waarbij de epoxidering wordt geopend en (-)benzopyreen-7,8-dihydrodiol ontstaat.
- De uiteindelijke carcinogene stof wordt gevormd na een nieuwe reactie met cytochroom P450 1A1, waarbij het (+)benzopyreen-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide ontstaat. Het is dit diol-epoxide dat zich covalent bindt aan DNA.
BaP induceert cytochroom P4501A1 (CYP1A1) door zich te binden aan de AHR (arylkoolwaterstofreceptor) in het cytosol. Na binding verplaatst de getransformeerde receptor zich naar de celkern waar hij dimereert met ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) en vervolgens xenobiotic response elements (XRE’s) bindt in DNA dat zich stroomopwaarts van bepaalde genen bevindt. Dit proces verhoogt de transcriptie van bepaalde genen, met name CYP1A1, gevolgd door een verhoogde productie van CYP1A1-eiwit. Dit proces is vergelijkbaar met de inductie van CYP1A1 door bepaalde polychloorbifenylen en dioxinen. Het lijkt erop dat CYP1A1-activiteit in het darmslijmvlies voorkomt dat grote hoeveelheden ingenomen benzopyreen in het portale bloed en de systemische circulatie terechtkomen. Intestinale, maar niet lever-, expressie van CYP1A1 is afhankelijk van TOLL-like receptor 2 (TLR2), een eukaryote receptor voor bacteriële oppervlaktestructuren zoals lipoteichoïnezuur.
Bovendien is gebleken dat BaP een transposon, LINE1, bij de mens activeert.