Biology of Anemia, Differential Diagnosis, and Treatment Options in Human Immunodeficiency Virus Infection

Abstract

Anemie is de meest voorkomende hematologische manifestatie van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie en verworven immunodeficiëntiesyndroom. De oorzaken van HIV-gerelateerde anemie zijn multifactorieel en omvatten directe en indirecte effecten van HIV-infectie. HIV-gerelateerde anemie is meestal te wijten aan een verminderde productie van rode bloedcellen (RBC’s), secundair aan verschillende oorzaken, maar het kan ook gaan om voedingstekorten, verhoogde RBC-destructie, of een combinatie van deze problemen. Evaluatie van het hemoglobinegehalte, het aantal reticulocyten, het bilirubinegehalte en het gemiddelde corpusculaire volume zijn noodzakelijk voor de diagnose. De behandeling van HIV-gerelateerde anemie moet gericht zijn op de corrigeerbare onderliggende oorzaken van deze stoornis, zoals het wijzigen van de medicatie die de ziekte veroorzaakt, voedingstekorten en parvovirusinfectie. Patiënten met HIV-infectie hebben een verminderde erytropoëtinerespons op anemie. Therapeutische modaliteiten voor anemie die niet kan worden gecorrigeerd zijn bloedtransfusie en recombinant humaan erytropoëtine (epoëtine alfa).

Inleiding

Hematologische afwijkingen, waaronder anemie, zijn veel voorkomende manifestaties van humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infectie en AIDS . Bloedarmoede kan de dagelijkse kwaliteit van leven beïnvloeden door symptomen als verlies van uithoudingsvermogen, snelle hartslag en kortademigheid. Het is aangetoond dat bloedarmoede een risicofactor is voor vroegtijdig overlijden bij patiënten met AIDS. De diagnose en behandeling van anemie zijn essentieel in de medische zorg voor de HIV-geïnfecteerde patiënt; daarom is het van cruciaal belang dat clinici die HIV-geïnfecteerde patiënten behandelen de biologie van anemie, de differentiële diagnose van deze aandoening en de behandelingsopties voor patiënten met HIV-gerelateerde anemie begrijpen.

De biologie van HIV-gerelateerde anemie

De oorzaken van HIV-gerelateerde anemie zijn multifactorieel . HIV kan de beenmergstromale cel rechtstreeks aantasten of de secretie van cytokines veroorzaken, wat leidt tot een verminderde productie van rode bloedcellen (RBC’s) en andere beenmergelementen. Tumornecrosefactor en andere cytokinen remmen de hematopoëse, en de cytokineniveaus zijn verhoogd bij HIV-ziekte. Behandeling van HIV en vermindering van de virusbelasting door het gebruik van zeer actieve antiretrovirale therapie kan de hematopoëse verbeteren. Patiënten met HIV kunnen ook een chronische infectie met het parvovirus B19 oplopen, waardoor het aantal RBC’s sterk afneemt. Daarnaast kan bloedarmoede het gevolg zijn van de indirecte effecten van HIV-infectie, zoals bijwerkingen van medicijnen, opportunistische infecties, neoplasma, of voedingsafwijkingen als gevolg van anorexia, malabsorptie, of stofwisselingsstoornissen. Hoewel veel geneesmiddelen die worden gebruikt om HIV-gerelateerde aandoeningen te behandelen myelosuppressief zijn, is ernstige anemie het vaakst gerelateerd aan het gebruik van zidovudine.

Afwijkingen in de componenten van normale erytropoëse, waaronder een adequate aanvoer van ijzer, foliumzuur en vitamine B12, een intact beenmerg en de essentiële hematopoëtische groeifactor, erytropoëtine, kunnen anemie veroorzaken. De productie van RBC’s vereist een normale beenmergfunctie; het beenmerg moet dus vrij zijn van infectie en tumor. De nierproductie van erytropoëtine is nodig om de erytroïde beenmergvoorlopers tot proliferatie te stimuleren en de productie van RBC’s te verhogen. Ernstige nierinsufficiëntie zal dus ook bijdragen tot anemie bij HIV-geïnfecteerde patiënten. Onder normale omstandigheden verandert de productie van erytropoëtine in overeenstemming met de zuurstoftoevoer. Bijvoorbeeld, als het hemoglobinegehalte onder 12 g/dL daalt, neemt de erytropoëtineconcentratie toe.

Hoewel HIV-gerelateerde anemie uiteindelijk vaak wordt toegeschreven aan verminderde RBC-productie, is het belangrijk te onthouden dat andere aandoeningen, zoals hemolyse of gastro-intestinale bloedingen, ook kunnen voorkomen bij deze patiënten. Trombotische trombocytopenische purpura bijvoorbeeld, een door antilichamen gemedieerde micro-angiopathische hemolytische anemie, wordt met een verhoogde frequentie gezien bij HIV-positieve patiënten. Een derde van de HIV-geïnfecteerde patiënten kan een positieve Coombs-test hebben, wat wijst op met immunoglobuline gecoate RBC’s. Deze patiënten hebben echter zelden een klinisch duidelijke auto-immuun hemolytische anemie.

Veel patiënten met HIV-gerelateerde anemie hebben wat “anemie van chronische ziekte” wordt genoemd, omdat er vaak een vermindering is in RBC-productie en een onderdrukking van de reticulocytenrespons secundair aan de chronische HIV-infectie. Dit gaat gepaard met een verminderde erytropoëtine respons per niveau van hemoglobine, die niet gerelateerd is aan chronische ontsteking of infectie zoals zou worden gezien in ijzer-deficiëntie anemie.

Differentiële diagnose van anemie bij HIV-geïnfecteerde patiënten

De differentiële diagnose van anemie bij HIV is vaak multifactorieel en kan uiteindelijk meerdere evaluaties door de clinicus vereisen. Vaak worden patiënten behandeld met meerdere medicijnen en kunnen ze meer dan één co-morbide aandoening hebben. Algoritmen voor de evaluatie van anemie bij patiënten met HIV-infectie worden getoond in figuren 1 en 2 . Anemie wordt gedefinieerd als een hemoglobinegehalte van <14 g/dL bij mannen en <12 g/dL bij vrouwen. Het aantal reticulocyten maakt een onderscheid tussen patiënten met actief beenmerg dat reageert op de anemie (bijv. meer dan 2%) en patiënten met onderdrukt beenmerg (bijv. minder dan 2%). Bij veel patiënten met HIV-infectie zal het aantal reticulocyten laag zijn, wat wijst op onderdrukt beenmerg. Dergelijke patiënten kunnen verder worden onderscheiden op basis van de waarden van het gemiddelde corpusculaire volume (MCV). Patiënten met lage MCV-waarden kunnen een ijzertekort hebben als gevolg van chronisch bloedverlies of thalassemie. Thalassemie komt vaker voor bij patiënten van Afrikaanse, mediterrane of Zuidoost-Aziatische afkomst. Patiënten met normale MCV-waarden kunnen bloedarmoede hebben door chronisch door ziekte onderdrukt beenmerg als gevolg van het chronisch vrijkomen van cytokinen tijdens infectie of ontsteking, gebruik van geneesmiddelen die bloedarmoede induceren, of afwijkingen in het beenmerg, zoals infectie of tumorinfiltratie. Deze laatste patiënten zullen over het algemeen ook neutropenisch en/of trombocytopenisch zijn. Tenslotte kunnen patiënten met hoge MCV-waarden en lage reticulocytenaantallen door geneesmiddelen veroorzaakte anemie hebben (meestal ten gevolge van zidovudine of soortgelijke geneesmiddelen) of anemie ten gevolge van een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur. Leverziekte en alcoholmisbruik kunnen ook macrocytose veroorzaken. Myelodysplasie kan soms gepaard gaan met een verhoogd MCV, hoewel deze beenmergafwijking niet bekend staat als een direct gevolg van HIV-infectie.

Voor de enkele patiënten die zich met een laag hemoglobinegehalte en een hoog aantal reticulocyten presenteren, moet aandacht worden besteed aan aandoeningen die resulteren in destructie of verlies van RBC’s. Dergelijke aandoeningen kunnen auto-immuun Coombs-positieve hemolyse en microangiopathische hemolytische anemie zijn die ontstaat na gedissemineerde intravasale stolling of trombotische trombocytopenische purpura. RBC-destructie of -verlies kan ook optreden bij mannelijke patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie die oxiderende geneesmiddelen toegediend krijgen (d.w.z. trimethoprim-sulfameth-oxazol, diaphenylsulfon). Bloedverlies kan het gevolg zijn van gastro-intestinale verliezen bij patiënten met uiteenlopende oorzaken, waaronder cirrose, Kaposi-sarcoom of lymfoom. Tenslotte zou men reticulocytose verwachten bij patiënten met voedingstekorten die op therapie reageren.

Bij de evaluatie van een patiënt met anemie is het belangrijk om de anemie van chronische ziekte te onderscheiden van die veroorzaakt door ijzertekort, omdat de klinische implicaties en de behandeling van deze aandoeningen heel verschillend zijn. Hoewel beide aandoeningen een laag serum ijzergehalte veroorzaken, verschillen andere laboratorium bevindingen. Patiënten met een lage totale ijzerbindingscapaciteit en een serumferritinegehalte >100 µg/L hebben waarschijnlijk geen ijzertekort. Als de diagnose onduidelijk is op basis van de laboratoriumresultaten, is het aanvaardbaar om de patiënt gedurende 7-10 dagen ijzer toe te dienen en de anemie opnieuw te evalueren op basis van veranderingen in de ijzerstatus. Beenmergonderzoek kan nodig zijn om de ijzerreserves te evalueren.

Parvovirus B19, een alomtegenwoordig virus met een tropisme voor erythroïde precursors, kan ernstige anemie veroorzaken bij HIV-positieve patiënten. Omdat zij het virus niet kunnen verwijderen, kunnen deze patiënten zich presenteren met hemoglobinewaarden ⩽5 g/dL. De diagnose kan het best worden gesteld op basis van een beenmergbiopsie, waarbij reusachtige pronormoblasten worden gevonden. De behandeling omvat onmiddellijke transfusie en intraveneuze gammaglobuline. Dit laatste bevat hoge titers antiparvovirus antilichamen.

Behandelingsopties voor patiënten met HIV-gerelateerde anemie Zoals bij elke medische ingreep, moet de behandeling van HIV-gerelateerde anemie zo worden gekozen dat de onderliggende oorzaak van deze aandoening wordt aangepakt . Patiënten met een ijzer- of vitamine B12-deficiëntie zullen bijvoorbeeld reageren op een geschikte vervangingstherapie. Patiënten kunnen baat hebben bij voedingssupplementen, of patiënten met bloedarmoede die lijkt samen te hangen met myelosuppressieve medicatietherapie kunnen baat hebben bij een overstap naar medicatie met minder myelosuppressieve eigenschappen. Het overschakelen op andere antiretrovirale middelen kan echter ernstige gevolgen hebben voor de therapeutische werkzaamheid en de toekomstige behandeling. Daarom kan een meer geschikte aanpak zijn om een therapie te gebruiken die de bloedarmoede verbetert. Dergelijke therapeutische modaliteiten omvatten bloedtransfusie, recombinant humaan erytropoëtine (epoëtine alfa), en androgenen.

Bloedtransfusie. De conventionele behandeling van ernstige bloedarmoede is bloedtransfusie. Hoewel er risico’s verbonden zijn aan bloedtransfusies, zoals de overdracht van door bloed overgedragen virussen en de zeldzame transfusiereactie, worden transfusies meestal goed verdragen. Er zijn berichten dat bloedtransfusie immunosuppressief is, maar dit is omstreden. Transfusie wordt toegepast bij patiënten die de symptomen van bloedarmoede vertonen en bij wie het hart of de ademhalingsorganen in gevaar kunnen komen. De beslissing om te transfuseren is afhankelijk van de arts, maar de meeste clinici zouden patiënten met een hemoglobinegehalte van ⩽8 g/dL transfuseren.

Epoëtine alfa. Epoëtine alfa veroorzaakt niet de nadelige effecten die met transfusie worden geassocieerd. Over het algemeen duurt het echter 4-8 weken voordat de effecten van epoëtine alfa klinisch betekenisvol zijn. Dit kan onaanvaardbaar zijn voor de symptomatische patiënt met anemie. De resultaten van klinische studies met epoëtine alfa tonen de werkzaamheid en veiligheid aan voor patiënten met milde symptomatische of matige HIV-gerelateerde anemie, evenals het vermogen van epoëtine alfa om de behoefte aan verdere transfusie bij sommige ernstig anemische patiënten te verminderen of te elimineren. Een recente studie toonde een verbetering aan van de kwaliteit van leven bij patiënten die epoëtine gebruikten. Erytrocytose en secundaire polycythemie kunnen het gevolg zijn als de patiënt niet zorgvuldig wordt gecontroleerd en als de doses niet naar behoefte worden aangepast.

Henry et al. voerden een gecombineerde analyse uit van 255 HIV-geïnfecteerde patiënten die zidovudinetherapie kregen in 4 afzonderlijke maar gelijksoortige studies van epoëtine alfa. In deze studie vertoonden patiënten met lage endogene erytropoëtinespiegels bij aanvang (bijv. waarden ⩽500 IU/L) die werden behandeld met epoëtine alfa (100-200 U 3 keer per week) een significante stijging van de gemiddelde hematocrietwaarden in vergelijking met patiënten die placebo kregen (P = .0002) (figuur 3). Het gemiddelde verschil in hematocrietwaarde op week 121 was 3,9% (95% betrouwbaarheidsinterval, 1,8-6,0). Hematocrietwaarden waren al 3 weken na het begin van de behandeling hoger bij de patiënten die met epoëtine alfa werden behandeld dan bij de patiënten die met placebo werden behandeld. Aan het einde van de studieperiode van 12 weken waren de gemiddelde hematocrietwaarden >32% voor de met epoëtine alfa behandelde patiënten, vergeleken met een gemiddelde uitgangswaarde van 27,5%. Bovendien waren er significant minder transfusies nodig voor met epoëtine alfa behandelde patiënten dan voor met placebo behandelde patiënten (3,2 vs. 5,3 U, P = .003). Over het geheel genomen werden geen belangrijke verschillen in de incidentie of ernst van bijwerkingen waargenomen bij epoëtine alfa- vergeleken met placebo-behandelde patiënten. De resultaten van deze analyse suggereren dat therapie met epoëtine alfa veilig is en de gemiddelde hematocrietwaarden kan verhogen en de transfusiebehoefte kan verminderen bij zidovudine-behandelde patiënten met HIV-gerelateerde anemie.

In een andere studie toonde een analyse van 523 patiënten die op het beginpunt of tijdens de studie geen zidovudine gebruikten aan dat zowel de werkzaamheid als de veiligheid van epoëtine alfa bij deze patiënten vergelijkbaar waren met die bij patiënten die met zidovudine werden behandeld. Tussentijdse gegevens van een recente studie suggereren dat eenmaal per week toedienen van epoëtine alfa (40.000 U) de bloedarmoede bij HIV-geïnfecteerde patiënten in dezelfde mate kan verbeteren als bij driemaal per week toedienen. Deze bevinding is vergelijkbaar met die in studies van anemische kankerpatiënten die chemotherapie ondergingen. Tenslotte dient opgemerkt te worden dat patiënten die behandeld worden met epoëtine alfa ijzersuppletie nodig hebben om te voldoen aan de vraag naar ijzer tijdens de verhoogde RBC productie . IJzer moet worden gegeven gedurende de eerste 2 maanden van de therapie, en kan daarna weer nodig zijn.

Androgenen. Oxymetholone en andere anabole steroïden zijn gebruikt om bloedarmoede te behandelen. Deze middelen kunnen de productie en de uitscheiding van erytropoëtine in de urine verhogen bij patiënten met bloedarmoede door beenmergfalen, en zij kunnen de erytropoëse stimuleren bij patiënten met een tekort aan RBC-productie. Androgenen zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met borst- of prostaatkanker, zwangere vrouwen en pediatrische patiënten vanwege hun effect op de botrijping. Langdurig gebruik van androgenen is in verband gebracht met hepatotoxiciteit, hepatocellulaire kanker, peliosis hepatis, geelzucht, atherosclerose als gevolg van veranderingen in de bloedlipiden, en virilisatie bij vrouwen. Patiënten die dit middel of andere vormen van androgenen gebruiken wegens verspilling of testiculair falen moeten zorgvuldig worden gevolgd, vooral als zij erytropoëtine toegediend krijgen. Polycythemie kan het gevolg zijn van hun gebruik en vereist flebotomie.

Conclusies

Anemie is een veel voorkomende en invaliderende aandoening geassocieerd met HIV-infectie. Differentiële diagnose van HIV-gerelateerde anemie maakt selectie van geschikte behandelingsregimes mogelijk door de etiologie van de aandoening te bepalen. Behandelingsschema’s voor HIV-gerelateerde anemie moeten de onderliggende oorzaak aanpakken en kunnen ijzersuppletie via de voeding, medicatiemodulatie en specifieke behandeling van onderliggende oorzaken, zoals parvovirus of opportunistische infecties, omvatten. Therapeutische modaliteiten die gebruikt worden om HIV-gerelateerde bloedarmoede te behandelen zijn bloedtransfusie, epoëtine alfa, en androgenen. Bloedtransfusie is de standaardbehandeling voor patiënten met ernstige bloedarmoede. Androgenen kunnen de erytropoëse stimuleren bij patiënten met een tekort aan RBC-productie, maar het gebruik hiervan is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen en wordt niet aanbevolen als primaire therapie voor HIV-anemie. Epoëtine alfa kan HIV-gerelateerde anemie verbeteren en wordt goed verdragen. Kortom, differentiële diagnose en juiste behandeling van HIV-gerelateerde anemie zijn kritieke onderdelen van de gezondheidszorg voor HIV-geïnfecteerde patiënten.

Author notes