Bivalirudine

CLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Bivalirudine remt rechtstreeks trombine door specifiek te binden aan zowel de katalytische plaats als aan het anionbindende exosiet van circulerend en aan de klonter gebonden trombine. Trombine is een serine proteïnase die een centrale rol speelt in het trombotisch proces, door fibrinogeen te splitsen in fibrinemonomeren en Factor XIII te activeren tot Factor XIIIa, waardoor fibrine een covalent verknoopt raamwerk kan ontwikkelen dat de trombus stabiliseert; trombine activeert ook Factoren V en VIII, waardoor verdere trombose-afbraak wordt bevorderd, en activeert bloedplaatjes, waardoor aggregatie en het vrijkomen van granules worden gestimuleerd. De binding van bivalirudine aan trombine is omkeerbaar omdat trombine langzaam de binding bivalirudine-Arg3-Pro4 splitst, wat leidt tot herstel van de functies van de actieve plaats van trombine.

In in vitro studies remde bivalirudine zowel oplosbare (vrije) als klontergebonden trombine, werd het niet geneutraliseerd door producten van de trombocytenloslatingreactie, en verlengde het de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), trombinetijd (TT), en protrombinetijd (PT) van normaal menselijk plasma op een concentratieafhankelijke manier. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.

Pharmacodynamiek

In gezonde vrijwilligers en patiënten (met ≥70% vaatocclusie die routine PTCA ondergingen), vertoonde bivalirudine een dosis- en concentratieafhankelijke anticoagulansactiviteit zoals blijkt uit de verlenging van deACT, aPTT, PT, en TT. Intraveneuze toediening van bivalirudine veroorzaakt een onmiddellijk anticoagulant effect. De stollingstijden keren ongeveer 1 uur na het stopzetten van de toediening van bivalirudine terug naar de uitgangswaarde.

Bij 291 patiënten met ≥70% vaatocclusie die routinematig PTCA ondergingen, werd een positieve correlatie waargenomen tussen de dosis bivalirudine en het deel van de patiënten dat een ACT-waarde van 300 sec of 350 sec bereikte. Bij een bivalirudinedosis van 1 mg/kg IV bolus plus 2,5 mg/kg/uur IV infusie gedurende 4 uur, gevolgd door 0,2 mg/kg/uur, bereikten alle patiënten maximale ACT-waarden >300 sec.

Farmacokinetiek

Bivalirudine vertoont een lineaire farmacokinetiek na IV toediening aan patiënten die PTCA ondergaan.Bij deze patiënten wordt een gemiddelde steady state bivalirudineconcentratie van 12,3 ± 1,7 mcg/mL bereikt na een IV bolus van 1 mg/kg en een IV infusie van 2,5 mg/kg/uur gedurende 4 uur. Bivalirudine bindt niet aan plasma-eiwitten (andere dan trombine) of aan rode bloedcellen. Bivalirudine wordt uit plasma geklaard door een combinatie van renale mechanismen en proteolytische splitsing, met een halfwaardetijd bij patiënten met normale nierfunctie van 25 min.

De dispositie van bivalirudine werd bestudeerd bij PTCA-patiënten met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie. De eliminatie van het geneesmiddel was gerelateerd aan de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). De totale lichaamsklaring was gelijk voor patiënten met normale nierfunctie en met lichte nierinsufficiëntie (60 tot 89 ml/min).De klaring was verminderd bij patiënten met matige en ernstige nierinsufficiëntie en bij dialyseafhankelijke patiënten (zie tabel 6 voor farmacokinetische parameters).

Bivalirudine is hemodialyseerbaar, met ongeveer 25% geklaard door hemodialyse.

Tabel 6: PK Parameters bij patiënten met een nierfunctiestoornis*

Renale functie (GFR, mL/min)	Clearance(mL/min/kg)	Half-life (min)
Normale nierfunctie (≥90 mL/min)	3.4	25
Mild nierfalen (60 tot 89 mL/min)	3,4	22
Matig nierfalen (30 tot 59 mL/min)	2.7	34
Zwaardere nierinsufficiëntie (10 tot 29 mL/min)	2,8	57
Dialyseafhankelijke patiënten (zonder dialyse)	1.0	3,5 uur
*De ACT moet worden gecontroleerd bij patiënten die nierinsufficiënt zijn.

Klinische studies

PCI/PTCA

Bivalirudine werd geëvalueerd in vijf gerandomiseerde, gecontroleerde interventionele cardiologische studies waarin 11.422 patiënten werden gerapporteerd. Stents werden ingebracht bij 6.062 van de patiënten in deze onderzoeken – hoofdzakelijk in onderzoeken die sinds 1995 werden uitgevoerd. Percutane transluminale coronaire angioplastiek, atherectomie of andere procedures werden uitgevoerd bij de resterende patiënten.

REPLACE-2 Trial

Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie waarin 6.002 (intent-to-treat) patiënten werden gerapporteerd die een PCI ondergingen. De patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met bivalirudine met “voorlopig” gebruik van een plaatjes-glycoproteïne IIb/IIIa-remmer (GPI) of heparine plus gepland gebruik van GPI. GPI’s werden op “voorlopige” basis toegevoegd aan patiënten die gerandomiseerd waren naar bivalirudine in de volgende omstandigheden:

• verminderde TIMI flow (0 tot 2) of trage reflow;
• dissectie met verminderde flow;
• nieuwe of verdachte trombus;
• persisterende residuele stenose;
• distale embolisatie;
• ongeplande stent;
• suboptimale stenting;
• sluiting van een zijtak;
• verstoorde sluiting; klinische instabiliteit; en
• langdurige ischemie.

Tijdens de studie deden een of meer van deze omstandigheden zich voor bij 10,9% van de patiënten in de bivalirudine met voorlopige GPI-arm. GPI’s werden toegediend aan 7,2% van de patiënten in de bivalirudine met voorlopige GPI-arm (66,8% van de in aanmerking komende patiënten).

Patiënten varieerden in leeftijd van 25 tot 95 jaar (mediaan, 63); het gewicht varieerde van 35 tot 199 kg (mediaan 85,5); 74,4% was man en 25,6% was vrouw. Indicaties voor PCI waren instabiele angina pectoris (35% van de patiënten), myocardinfarct binnen 7 dagen voor de interventie (8% van de patiënten), stabiele angina pectoris (25%), positieve ischemische stresstest (24%), en andere niet gespecificeerde indicaties (8%). Stents werden ingebracht bij 85% van de patiënten. Negenennegentig procent van de patiënten kreeg aspirine en 86% kreeg thienopyridines voorafgaand aan de studiebehandeling.

Bivalirudine werd toegediend als een 0,75 mg/kg bolus gevolgd door een 1,75 mg/kg/uur infusie voor de duur van de procedure. De geactiveerde stollingstijd (ACT – gemeten door een Hemochron® apparaat) werd gemeten 5 min na de eerste bolus van studiemedicatie. Als de ACT < 225 seconden was, werd een extra bolus van 0,3 mg/kg toegediend. Naar goeddunken van de onderzoeker kon de infusie na de procedure tot maximaal 4 uur worden voortgezet. De mediane infusieduur bedroeg 44 minuten. Heparine werd toegediend als een bolus van 65 U/kg. De geactiveerde stollingstijd (ACT – gemeten met een Hemochron®-apparaat) werd gemeten 5 minuten na de eerste bolus van studiemedicatie. Indien de ACT < 225 seconden was, werd een extra bolus van 20 eenheden/kg toegediend. GPI’s (abciximab of eptifibatide) werden toegediend volgens de instructies van de fabrikant. Beide gerandomiseerde groepen konden naar goeddunken van de onderzoeker, maar onder dubbelblinde omstandigheden, “voorlopige” behandelingen krijgen tijdens de PCI. “Voorlopige” behandeling met GPI werd gevraagd bij 5,2% van de patiënten die gerandomiseerd werden naar heparine plus GPI (zij kregen placebo) en 7,2% van de patiënten die gerandomiseerd werden naar bivalirudine met voorlopige GPI (zij kregen abciximab of eptifibatide volgens de keuze van de onderzoeker vóór de randomisatie en volgens de stratificatie van de patiënt).

Het percentage patiënten dat de volgens het protocol gespecificeerde niveaus van antistolling bereikte, was groter in de bivalirudine met voorlopige GPI-groep dan in de heparine plus GPI-groep. Bij patiënten die werden gerandomiseerd naar bivalirudine met voorlopige GPI, was de mediane 5 min ACT 358 sec (interkwartielbereik 320 tot 400 sec) en de ACT was < 225 sec in 3%. Bij patiënten die werden gerandomiseerd naar heparine plus GPI was de mediane 5 min. ACT 317 sec. (interkwartiel 263 tot 373 sec.) en was de ACT < 225 sec. bij 12%. Aan het einde van de procedure waren de mediane ACT-waarden 334 sec (bivalirudinegroep) en 276 sec (heparine plus GPI-groep).

Voor het samengestelde eindpunt van overlijden, MI, of dringende revascularisatie, beoordeeld onder dubbelblinde voorwaarden, was de frequentie hoger (7,6%) (95%-betrouwbaarheidsinterval 6,5%).6%) (95% betrouwbaarheidsinterval 6,7% tot 8,6%) in de bivalirudine met “voorlopige” GPI-arm in vergelijking met de heparine plus GPI-arm (7,1%) (95% betrouwbaarheidsinterval 6,1% tot 8,0%). Grote bloedingen werden echter significant minder vaak gemeld in de bivalirudine met voorlopige GPI-arm (2,4%) in vergelijking met de heparine plus GPI-arm (4,1%). De resultaten van de studie zijn weergegeven in tabel 7.

Tabel 7: Incidentie van klinische eindpunten na 30 dagen voor REPLACE-2, een gerandomiseerd dubbelblind klinisch onderzoek

Intent-to-treat populatie	Bivalirudine met “voorlopige” GPI (n=2,994)	Heparine + GPI (n=3.008)
Efficiëntie eindpunten
Dood, MI, of dringende revascularisatie	7.6%	7,1%
Overlijden	0,2%	0,4%
MI	7.0%	6,2%
Dringende revascularisatie	1.2%	1,4%
Veiligheidseindpunt
Grote bloeding1,2	2.4%	4,1%
1Gedefinieerd als intracraniële bloeding, retroperitoneale bloeding, een transfusie van >2 eenheden bloed/bloedproducten, een daling van het Hgb >4 g/dL, ongeacht of de plaats van bloeding is geïdentificeerd, spontaan of niet-spontaan bloedverlies met een daling van het Hgb >3 g/dL. 2p-waarde <0,001 tussen groepen.

Na 12 maanden follow-up bedroeg de mortaliteit 1,9% bij patiënten die waren gerandomiseerd naar bivalirudine met “voorlopige” GPI’s en 2,5% bij patiënten die waren gerandomiseerd naar heparine plus GPI.

Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT)

Bivalirudine werd geëvalueerd bij patiënten met instabiele angina die PTCA ondergingen in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies met identieke protocollen. Patiënten moesten instabiele angina hebben, gedefinieerd als: (1) een nieuw begin van ernstige of versnelde angina pectoris of pijn in rust binnen de maand voorafgaand aan het begin van de studie of (2) angina pectoris of ischemische pijn in rust die zich ontwikkelde tussen vier uur en twee weken na een acutemyocardiaal infarct (MI). In totaal werden 4.312 patiënten met instabiele angina, waaronder 741 (17%) patiënten met post-MI angina, behandeld op een 1:1 gerandomiseerde manier met bivalirudine of heparine. De patiënten varieerden in leeftijd van 29 tot 90 (mediaan 63) jaar, hun gewicht was mediaan 80 kg (39 tot 120 kg), 68% was man, en 91% was Kaukasisch. Drieëntwintig procent van de patiënten werd binnen een uur voor de randomisatie behandeld met heparine. Alle patiënten kregen aspirine 300 tot 325 mg toegediend voorafgaand aan de PTCA en daarna dagelijks. Patiënten die gerandomiseerd werden naar bivalirudine werden gestart met een intraveneuze infusie van bivalirudine (2,5 mg/kg/u). Binnen 5 minuten na het starten van de infusie, en voorafgaand aan PTCA, werd een laaddosis van 1 mg/kg toegediend als een intraveneuze bolus. De infusie werd gedurende 4 uur voortgezet, waarna de infusie onder dubbelblinde omstandigheden werd gewijzigd in bivalirudine (0,2 mg/kg/uur) gedurende nog eens 20 uur (de patiënten kregen deze infusie gemiddeld 14 uur). De ACT werd gecontroleerd op 5 min. en op 45 min. na het begin. Indien bij een van beide gelegenheden de ACT <350 sec was, werd een extra dubbelblinde bolus met placebo toegediend. De dosis bivalirudine werd niet getitreerd tot de ACT. De mediane ACT-waarden waren: ACT in sec (5de percentiel tot 95ste percentiel): 345 sec (240 tot 595 sec) op 5 min en 346 sec (bereik 269 tot 583 sec) op 45 min na het begin van de toediening. Patiënten die naar heparine werden gerandomiseerd, kregen een laaddosis (175 IE/kg) als intraveneuze bolus 5 min. voor de geplande procedure, met onmiddellijke aanvang van een heparine-infusie (15 IE/kg/u). De infusie werd gedurende 4 uur voortgezet. Na 4 uur infusie werd het heparine-infuus onder dubbelblinde omstandigheden gewijzigd in heparine (15 IE/kg/uur) gedurende nog eens maximaal 20 uur. De ACT werd gecontroleerd op 5 minuten en op 45 minuten na het begin van de infusie. Indien bij een van beide gelegenheden de ACT <350 sec was, werd een extra dubbelblinde bolus van heparine (60 IE/kg) toegediend. Zodra de beoogde ACT voor heparinepatiënten was bereikt, werden geen verdere ACT-metingen meer verricht. Alle ACT’s werden bepaald met het Hemochron®-apparaat. Het protocol stond het gebruik van open-label heparine toe naar goeddunken van de onderzoeker na stopzetting van de geblindeerde studiemedicatie, ongeacht of een eindpuntgebeurtenis (procedurefalen) had plaatsgevonden of niet. Het gebruik van open-label heparine was vergelijkbaar tussen de bivalirudine- en deheparinebehandelingsgroepen (ongeveer 20% in beide groepen).

De studies werden opgezet om de veiligheid en doeltreffendheid aan te tonen van bivalirudine bij patiënten die PTCA ondergingen als behandeling voor instabiele angina, in vergelijking met een controlegroep van gelijkaardige patiënten die heparine kregen tijdens en tot 24 uur na het begin van PTCA. Het primaire eindpunt van het protocol was een samengesteld eindpunt, procedurele mislukking genoemd, dat zowel klinische als angiografische elementen omvatte die werden gemeten tijdens de ziekenhuisopname. De klinische elementen waren: het optreden van overlijden, MI, of dringende revascularisatie, beoordeeld onder dubbel-blinde condities. De angiografische elementen waren: dreigende of abrupte afsluiting van het bloedvat. De mediane duur van de ziekenhuisopname was 4 dagen voor zowel de bivalirudine- als de heparinebehandelingsgroepen. De percentages van procedurefalen waren vergelijkbaar in de bivalirudine- en heparinebehandelingsgroepen.De studie-uitkomsten worden weergegeven in Tabel 8.

Tabel 8: Incidentie van klinische eindpunten in het ziekenhuis in de BAT-studie die zich binnen 7 dagen voordeden

Alle patiënten	Bivalirudine (n=2,161)	Heparine (n=2,151)
Eindpunten
Procedurele mislukking1	7.9%	9,3%
Overlijden, MI, revascularisatie	6,2%	7.9%
Overlijden	0,2%	0,2%
MI2	3,3%	4,2%
Revascularisatie3	4,2%	4,2%		.2%	5,6%
Safety Endpoint
Grote bloeding4	3.5%	9,3%
1Het protocolgespecificeerde primaire eindpunt (een samenstelling van overlijden of MI of klinische verslechtering van cardiale oorsprong die revascularisatie of plaatsing van een aortaballonpomp vereist, of angiografisch bewijs van abrupte afsluiting van bloedvaten). 2Definieerd als: Q-golf MI; CK-MB-elevatie ≥2 x ULN, nieuwe ST- of T-golfafwijking, en pijn op de borst ≥30 min; OF nieuwe LBBB met pijn op de borst ≥ 30 min en/of verhoogde CK-MB-enzymen; OF verhoogde CKMB en nieuwe ST- of T-golfafwijking zonder pijn op de borst; OF verhoogde CK-MB. 3Definieerd als: elke revascularisatieprocedure, inclusief angioplastiek, CABG, stenting of plaatsing van een intra-aortale ballonpomp. 4Definieerd als het optreden van een van de volgende verschijnselen: intracraniële bloeding, retroperitoneale bloeding, klinisch duidelijke bloeding met een daling van het Hgb ≥3 g/dL of leidend tot een transfusie van ≥2 eenheden bloed.

AT-BAT Trial

Dit was een open-labelstudie met één groep waaraan 51 patiënten met door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT) of door heparine geïnduceerde trombocytopenie en trombosesyndroom (HITTS) deelnamen die een PCI ondergingen. Bewijs voor de diagnose HIT/HITTS was gebaseerd op een klinische voorgeschiedenis van een toename van bloedplaatjes bij patiënten na toediening van heparine. De patiënten varieerden in leeftijd van 48 tot 89 jaar (mediaan 70); het gewicht varieerde van 42 tot 123 kg (mediaan 76); 50% was man en 50% was vrouw. Bivalirudine werd toegediend als ofwel 1 mg/kg bolus gevolgd door 2,5mg/kg/u (hoge dosis bij 28 patiënten) of 0,75 mg/kg bolus gevolgd door een 1,75 mg/kg/u infusie (lagere dosis bij 25 patiënten) gedurende maximaal 4 uur. Achtennegentig procent van de patiënten kreeg aspirine, 86% kreeg clopidogrel en 19% kreeg GPI’s.

De mediane ACT-waarden op het moment van activering van het apparaat waren 379 sec (hoge dosis) en 317 sec (lage dosis). Na de procedure hadden 48 van de 51 patiënten (94%) TIMI graad 3 flow en stenose<50%. Eén patiënt overleed tijdens een bradycarde episode 46 uur na succesvolle PCI, een andere patiënt had chirurgische revascularisatie nodig, en één patiënt had geen flow waarvoor een tijdelijke intraaortale ballon nodig was.

Twee van de 51 patiënten met de diagnose HIT/HITTS ontwikkelden trombocytopenie na ontvangst van bivalirudine en GPIs.