Black cohosh (Cimicifuga racemosa) is een niet-oestrogeen alternatief voor hormoonvervangingstherapie

Hormoonvervangingstherapie (HRT) is nog steeds de meest effectieve behandeling van menopauzesymptomen, en biedt ook enige hulp bij de preventie van osteoporose. Snelle of ernstige bijwerkingen beperken echter het gebruik ervan. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat HRT borstkanker kan doen toenemen en in de Women’s Health Initiative (WHI)-studie leidde de toediening van een combinatie van geconjugeerde oestrogenen met medroxyprogesteronacetaat gedurende meer dan 8 jaar tot een verhoogd risico op dodelijke cardiovasculaire voorvallen, wat leidde tot voortijdige stopzetting van de behandeling. Dergelijke gebeurtenissen doen zich eigenlijk alleen voor wanneer HRT laat in de postmenopauze wordt gestart, terwijl het in feite tegen hart- en vaatziekten kan beschermen wanneer het onmiddellijk bij het begin van de menopauze wordt gestart.

Vrouwen zijn op zoek naar vervangingsmiddelen voor HRT om climacterische klachten te verlichten, met name opvliegers. De ideale producten zouden niet oestrogeen zijn in de baarmoeder en in de borstklier en de bloedstolling bevorderen. Kruidenmiddelen worden steeds meer erkend als een alternatief voor hormonen en artsen en patiënten zijn bereid ze te gebruiken. Er zijn ook klinische bewijzen dat geselecteerde kruidengeneesmiddelen positieve effecten kunnen hebben op sommige aandoeningen die typisch zijn voor de menopauze.

Zeer Oost-Aziatische vrouwen, die traditioneel grote hoeveelheden soja eten, ontwikkelen minder vaak borstkanker dan Kaukasische vrouwen: wanneer Japanse vrouwen echter naar de VS migreren en hun voedingsgewoonten veranderen, ontwikkelen hun vrouwelijke kinderen borstkankers met frequenties die worden waargenomen bij de Kaukasische bevolking. Dit heeft de overtuiging doen ontstaan dat soja, mogelijk omwille van de oestrogene isoflavonen die het bevat, borstkanker zou kunnen voorkomen. In feite werd bij volwassen ratten een vermindering van 7,12-dimethylbenz(a)antraceen (DMBA)-geïnduceerde borstkankers met meer dan 50% bereikt door het isoflavon genisteïne, maar alleen wanneer het soja-isoflavon werd toegediend op het peripuberale tijdstip. De auteurs van deze studies hebben gesuggereerd dat vroege gebeurtenissen cruciaal zijn voor de bescherming tegen kanker en dit werd bevestigd in verschillende andere studies die ook de onderliggende moleculaire mechanismen hebben opgehelderd. Er zijn nu steeds meer aanwijzingen dat dit ook voor de mens geldt: Recente studies hebben aangetoond dat Japanse meisjes die na hun puberteit naar de VS migreerden aanzienlijk minder borstcarcinomen ontwikkelden dan meisjes die voor hun puberteit naar de VS gingen of hun Kaukasische tegenhangers.

Noja- of rode klaverpreparaten die oestrogene isoflavonen bevatten zijn intensief onderzocht, maar in de meeste dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies die zijn uitgevoerd met gebruikmaking van de aanbevolen dagelijkse doses van 50 mg isoflavonen hadden deze producten geen significante effecten op climacterische klachten en konden geen botbeschermende effecten worden waargenomen. Bij deze dosering hadden de isoflavonen geen effect op de borstklier en de baarmoeder; daarentegen kunnen 3-4 maal hogere hoeveelheden van de dagelijkse aanbevolen dosis, die vaak door vrouwen worden gebruikt in de hoop een betere werkzaamheid te verkrijgen, ongewenste oestrogene effecten hebben.

Cimicifuga racemosa (black cohosh)

Niet-hormonale behandeling met natuurlijke middelen kan een optie zijn en Cimicifuga racemosa (CR; synoniem: Actaea racemosa) is waarschijnlijk het meest veelbelovende beschikbare alternatief. De klinische werkzaamheid en veiligheid ervan bij climacterische symptomen zijn in verschillende studies geëvalueerd, met overwegend positieve resultaten. Van oudsher wordt CR door inheemse Amerikaanse Indianen gebruikt voor spier- en gewrichtspijnen, zenuwaandoeningen, reumatoïde artritis, menstruatiekrampen en meer algemene gynaecologische klachten. CR is afkomstig uit de VS en wordt nu systematisch geteeld in Europa. CR-extracten worden sinds 1956 in Duitsland op de markt gebracht en de wetenschappelijke kennis over dit kruidengeneesmiddel is samengevat in diverse monografieën, waaronder de ESCOP-monografie , die heeft geleid tot de publicatie van de communautaire kruidenmonografie over Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rhizoma door het Comité voor kruidengeneesmiddelen van het EMA. Preparaten op de markt voor voedingssupplementen die Aziatische Cimicifuga-soorten bevatten die nooit klinisch zijn getest en heel andere verbindingen kunnen bevatten, vallen niet onder de communautaire monografie en kunnen niet worden beschouwd als vergelijkbaar met de CR-extracten.

Cimicifuga racemosa heeft geen oestrogene activiteit en bindt zich niet aan oestrogeenreceptoren (ER)

Al bijna dertig jaar geleden werd beschreven dat een isopropanolisch extract van CR het oestrogene isoflavon formononetine bevatte, maar latere studies naar een verscheidenheid aan CR-extracten bevestigden deze bevinding niet. In silico, in vitro en in vivo dierlijk en klinisch bewijs, voornamelijk verzameld in experimenten uitgevoerd met het waterige/ethanolische CR-extract BNO 1055*, geeft aan dat alle tot nu toe geteste CR-extracten geen oestrogene verbindingen bevatten.

Estrogene verbindingen moeten zich binden aan oestrogeenreceptoren (ER). Zowel ERα als ERß zijn gekloond en gebruikt in in vitro bindingsstudies met het BNO 1055 CR-extract . Geen van de verbindingen in het extract bindt aan de recombinante ERα of ERß (fig. 1a, b).

Estrogene verbindingen stimuleren de proliferatie van oestrogeen ontvankelijke menselijke mammacarcinomacellen. In de MCF-7-carcinoomcellijn, de meest gebruikte cellijn met oestrogeenontvangende eigenschappen, wordt de proliferatie eerder geremd dan gestimuleerd door een isopropanolisch extract van CR of door het BNO 1055 CR-extract (fig. 2). Moederklierweefsel en MCF-7 cellen brengen aromatasen tot expressie die de beschikbaarheid van oestrogenen in de moederklieren kunnen verhogen door androgenen in oestrogenen te aromatiseren. Deze omzetting werd geremd door een ethanolisch CR-extract in MCF-7-cellen, wat zou wijzen op een zekere beschermende werking van het extract tegen borstkanker.

Effecten van CR in de borstklier en de baarmoeder werden getest bij ovariectomiseerde (ovx) ratten, een door de OESO aanbevolen model voor het bestuderen van vermeende oestrogene effecten . De dieren werden oraal behandeld met het BNO 1055 CR-extract gedurende 3 maanden. Controledieren kregen ofwel een schijnbehandeling ofwel een oestrogeenbehandeling. Het extract had geen effect op het lobuloalveolaire en ductapparaat van de ovx-ratten, terwijl oestradiol (E2) bevattende voeding resulteerde in een massale stimulatie van de lobuli en duct (Fig. 3a-f) . Sprague-Dawley ratten behandeld met DMBA ontwikkelden typische borsttumor structuren die werden geremd door orale toediening van een isopropanolisch CR extract .

In een groot, 6 maanden durend, klinisch onderzoek bij vroege postmenopauzale vrouwen had BNO 1055 geen effect op de dichtheid van de borstklieren, zoals bepaald door mammografie, of op de dikte van het endometrium. Een isopropanolisch CR-extract dat werd getest bij 65 vrouwen die een mammografie en een fijne naald aspiratie biopsie van de borst ondergingen, verhoogde de mammografische borstdichtheid of de celproliferatie niet. In een prospectieve, observationele studie uitgevoerd bij 50 borstkankerpatiënten die met Tamoxifen werden behandeld, verminderde een isopropanolisch CR-extract, toegediend gedurende 6 maanden, aanzienlijk de psycho-vegetatieve symptomen zoals gemeten door de Menopause Rating Scale (MRS) . Een onlangs gepubliceerde case control studie met 949 borstkankerpatiënten toonde aan dat het gebruik van verschillende zwarte cohosh preparaten significante borstkanker beschermende effecten had . Tenslotte werden de effecten van de inname van 2,5% triterpenen afkomstig van CR extracten vergeleken met die van een extract dat sporen van triterpenen bevatte en er werden geen specifieke oestrogene effecten op de borst waargenomen.

Het tot nu toe verzamelde bewijs suggereert dus eerder een beschermend dan een schadelijk effect op de borstklier.

Het baarmoedergewicht van ovx ratten neemt toe in reactie op een oestrogene stimulus . In studies waarbij dit diermodel werd gebruikt, veroorzaakten verschillende CR-extracten geen toename van het baarmoedergewicht. De baarmoederhistologie en de expressie van oestrogeen-gereguleerde genen in de baarmoeder bleven onaangetast, terwijl behandeling met E2 typische oestrogene effecten had (Fig. 4a, b) .

In een placebogecontroleerde, klinische studie had het BNO 1055 CR-extract geen effect op het baarmoederslijmvlies, in tegenstelling tot een oestrogeenpreparaat dat de toename van de dikte van het baarmoederslijmvlies stimuleerde, zoals gemeten met vaginale echografie . In het langste klinische veiligheidsonderzoek dat ooit met CR is uitgevoerd, werd hetzelfde CR-preparaat gedurende een jaar getest en werd de veiligheid van het endometrium beoordeeld door histologische evaluatie van het weefsel. Bij meer dan 300 geteste patiënten werd geen enkel geval van endometriumafwijking vastgesteld.

Efficiëntie van CR bij climacterische klachten

Ovariectomiseerde ratten lijden aan opvliegers die even frequent optreden als de LH-pulsen. Kapur et al. hebben aangetoond dat de huidtemperatuur van ovx-ratten met regelmatige tussenpozen stijgt (Fig. 5) en als gevolg van deze pulsen is de gemiddelde huidtemperatuur van ovx-ratten aanzienlijk hoger dan bij de intacte individuen. Zeer waarschijnlijk veroorzaakt de overactieve pulsgenerator ook bij ovx-ratten opvliegers, net als bij postmenopauzale vrouwen. Er is een effect aangetoond van het waterig-ethanolische BNO 1055 CR-extract en van een isopropanolisch CR-extract op opvliegers bij ovx-ratten. Ovx-ratten hadden een hogere huidtemperatuur dan dieren behandeld met het BNO 1055 CR-extract (Fig. 6). Er kan dus met zekerheid worden geconcludeerd dat CR-extracten de opvliegers bij ovx-ratten niet verminderen door oestrogene, maar eerder door niet-oestrogene, neurotransmitterachtige stoffen.

Clinische studies

Verschillende klinische studies hebben gerapporteerd dat extracten van zwarte cohosh opvliegers verminderen. De meeste van deze studies waren echter open en ongecontroleerd of gebruikten te hoge doseringen extracten. Een aantal goed uitgevoerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies daarentegen heeft de gunstige effecten van extracten van de CR wortelstok op climacterische klachten aangetoond.

Veertien gerandomiseerde, placebo- of vergelijkingsgecontroleerde trials die verschillende climacterische symptomen onderzochten, werden geïdentificeerd (tabellen 1-3). Alle trials waarbij preparaten van Europese oorsprong werden gebruikt die uitsluitend in de apotheek werden verkocht, leverden positieve resultaten op, met een statistisch significante verbetering van climacterische klachten. In op drie na alle studies werd een isopropanol- of een waterig/ethanol-extract van 40 mg van de gedroogde wortelstok van de plant gebruikt (een hoeveelheid die overeenkomt met 4-8 mg droog extract). Anderzijds leverden vier studies (drie uit de VS en één uit Australië) waarbij veel hogere extractdoses werden gebruikt (tot 160 mg droog extract, wat overeenkomt met 1600 – 3200 mg van de gedroogde CR- wortelstok) negatieve resultaten op. De resultaten van deze onderzoeken kunnen worden geïnterpreteerd in het licht van de omgekeerde U-vormige dosis-effect curve (IUSDEC) farmacodynamische eigenschappen die kenmerkend zijn voor sommige farmacologisch werkzame stoffen, met name D2-receptorantagonisten .

Bovendien, zijn er verschillende en uiteenlopende producten met verschillende kwaliteitsnormen op de markt en kan het gebruik van een product van lage kwaliteit de uitkomst van een klinische proef sterk beïnvloeden. Zo werden de analytische profielen van 11 commerciële CR-preparaten die op de Amerikaanse markt verkrijgbaar zijn, geanalyseerd met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie: meer dan een derde van de preparaten vertoonde tekenen van misbranding en versnijding en bevatte hoogstwaarschijnlijk andere niet-gedeclareerde soorten dan C. racemosa .

Tabel 1 bevat drie studies die de werkzaamheid van CR-extracten verder onderstrepen. In één niet-gecontroleerde studie bij mammacarcinoompatiënten werden klimatologische klachten met succes verlicht door een CR-extract. De andere 2 studies werden uitgevoerd in Rusland. In één ervan werden 126 oophorectomische vrouwen met zware climacterische klachten behandeld met het BNO 1055 CR-extract, terwijl 120 een conventionele systemische symptomatische therapie kregen (diuretica, kalmerende middelen) . Substantieel grotere gunstige effecten werden gezien in de CR dan in de controlegroep.

Dergelijke resultaten werden verkregen in de tweede studie die patiënten met overgewicht en obesitas omvatte en aanvullende gunstige effecten rapporteerde op een aantal metabole parameters, waaronder nuchtere glucose en insulineresistentie.

CR effecten op opvliegers

Bij alle zoogdieren in de voortplantingstoestand die tot nu toe zijn bestudeerd, stimuleren regelmatig optredende Gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) pulsen de hypofyse tot een normale pulsatiele afgifte van luteïniserend hormoon (LH); dit gebeurt in de aanwezigheid van een normaal werkende hypothalamische GnRH-pulsgenerator. In afwezigheid van oestrogenen, d.w.z. bij postmenopauzale vrouwen of bij ovx-ratten, is de GnRH-pulsgenerator overactief. Dit resulteert in hoge serum LH-pulsen en daardoor in aanzienlijk hogere serum gonadotropinespiegels dan bij normale of met oestrogeen behandelde personen. In de perimenopauzale fase hebben veel vrouwen last van klimatologische klachten, waarvan de opvliegers de meest storende zijn. Het optreden van opvliegers correleert significant met LH-pulsen in het bloed, die het resultaat zijn van fasische en synchrone overactivering van hypothalamische GnRH-neuronen. Dit veroorzaakt een pulserende afgifte van GnRH in de portale vaten die de hypothalamus verbinden met de voorste hypofyse. De overactiviteit van de GnRH-pulsgenerator is te wijten aan een ontregelde neurotransmitterafgifte. Een door oestrogeen gereguleerde, gecoördineerde afgifte van serotonine, γ-amino-boterzuur (GABA) en catecholamines (dopamine, noradrenaline) in de hypothalamus is van cruciaal belang voor het optreden van een pulsatiele LH-afgifte. Ovariectomie bij ratten leidt tot de typische pulsatiele LH-afgifte (Fig. 7a, b) die ook bij postmenopauzale vrouwen wordt waargenomen, terwijl estradiol deze afgifte remt.

Onlangs hebben we onderzocht of het BNO 1055 CR-extract stoffen bevat die receptoren binden van neurotransmitters waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij het ontstaan van opvliegers (Wuttke en Seidlová-Wuttke, ongepubliceerd). We konden aantonen dat BNO 1055 stoffen bevat die binden aan dopamine-, noradrenaline- en serotoninereceptoren (5-hydroxytryptamine: 5-HT), geïsoleerd uit de hersenen van ratten (Fig. 8a-c). De serotoninerge stof is hoogstwaarschijnlijk 5-methyl-serotonine, waarvan de aanwezigheid reeds werd aangetoond in een CR-extract . Naast dopaminerge, noradrenerge en serotoninerge stoffen bevat het waterige/ethanolische BNO 1055 CR-extract GABA-erge verbindingen. Klinisch kunnen GABA-erge geneesmiddelen zoals Gabapentine en serotoninerge verbindingen zoals de 5-HT heropnameremmer fluoxetine opvliegers verminderen. Verscheidene triterpenen geïsoleerd uit BNO 1055 bleken te binden aan GABA-receptoren, vandaar dat stoffen met neurotransmitterachtige eigenschappen aanwezig in CR-extracten ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor de werkzaamheid van CR-extracten bij het voorkomen van climacterische klachten. In afwezigheid van oestrogenen of onder omstandigheden van geblokkeerde oestrogeenreceptoren, zoals bij tamoxifen-therapie, lijkt de afgifte van deze excitatoire en inhibitoire neurotransmitters te worden overdreven en zij slaan over op thermo- en cardioregulerende hypothalamische neuronen, hetgeen resulteert in opvliegers en tachycardie-aanvallen bij veel climacterische vrouwen (Fig. 9a, b).

In een 6 maanden durend klinisch onderzoek bij 120 climacteriepatiënten waarbij de serotonineheropnameremmer fluoxetine werd vergeleken met een waterig/ethanolisch CR-extract (120 patiënten, 6 maanden) verminderde het CR-extract 85 % van de climacterische klachten zoals gemeten door de Kupperman Menopause Index, vergeleken met 62 % in de fluoxetinegroep; fluoxetine, daarentegen en zoals verwacht, was effectiever in het verminderen van depressie .

Remming van serotonine heropname door neuronen verhoogt de beschikbaarheid van deze neurotransmitter in de synaptische spleten. Gemengde serotonine en noradrenaline (NE) heropname remmers, die de beschikbaarheid van 5-HT en NE verhogen, en clonidine, een agonist van de α2 NE receptor, bleken effectief te zijn in het verminderen van climacterische klachten : dienovereenkomstig is het van CR afgeleide serotonine analoog 5-methyl-serotonine waarschijnlijk betrokken bij de vermindering van climacterische klachten, ook al is de hoeveelheid 5-methyl-serotonine alleen aanwezig in de dagelijks aanbevolen CR dosering wellicht niet voldoende om opvliegers te verminderen. De werkzaamheid van CR-extracten bij het verminderen van climacterische klachten is hoogstwaarschijnlijk het resultaat van een synergetisch effect van alle neurotransmitter-mimetische verbindingen, zoals de structureel geïdentificeerde serotoninerge en GABA-erge stoffen en nog niet geïdentificeerde verbindingen die binden aan dopamine- en noradrenaline-receptoren.

Gemeenschappelijke bijwerkingen van CR-extracten

In verschillende placebogecontroleerde klinische onderzoeken werden de gemeenschappelijke bijwerkingen die optraden bij therapie met de 2 voornaamste merken van CR-preparaten geëvalueerd en opgesomd in de tabellen 4 en 5 (Osmers et al. ). Alle ongewenste voorvallen, ongeacht het oordeel over de causaliteit, zijn voor de 3 studies gerangschikt op basis van de frequentie van optreden.

Met uitzondering van een mogelijke invloed op het vetmetabolisme, die tot nu toe niet definitief kon worden uitgesloten, zijn er geen veel voorkomende bijwerkingen geïdentificeerd voor Cimicifuga racemosa-preparaten.

Enkele jaren geleden werden er casusverslagen gepubliceerd die wezen op mogelijke hepatotoxische effecten van CR-preparaten. Om deze reden werd door de Amerikaanse Food and Drug Administration een panel van deskundigen bijeengeroepen (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland) die plaatsvond op 22 november 2004). Op basis van een uitgebreide bespreking van de gerapporteerde gevallen concludeert het panel van deskundigen dat het onwaarschijnlijk is dat CR-extract hepatotoxisch is. Na de publicatie van dit deskundigenadvies werd bij een evaluatie van de 30 rapporten over levertoxiciteit door zwarte cohosh geconcludeerd dat leverschade in geen enkel geval waarschijnlijk of zeker te wijten was aan de geblutste preparaten. Desondanks heeft het comité van deskundigen voor informatie over voedingssupplementen op basis van deze gegevens besloten dat op het etiket van zwarte cohosh-preparaten een waarschuwing moet worden vermeld. Verschillende reviews hebben echter de veiligheid van Cimicifuga racemosa preparaten aangetoond. Een recente meta-analyse evalueerde 5 gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde studies waarin geen nadelige effecten op de leverfunctie werden gerapporteerd

.