De vroegste voorganger van Caltrans was het Bureau of Highways, dat werd opgericht door de wetgevende macht van Californië en in 1895 door gouverneur James Budd als wet werd ondertekend. Dit bureau bestond uit drie commissarissen die belast waren met het analyseren van het staatswegennet en het doen van aanbevelingen. In die tijd bestond er geen staatswegennet, aangezien wegen uitsluitend een lokale verantwoordelijkheid waren. De wegen in Californië bestonden uit ruwe, onverharde wegen die door de districtsbesturen werden onderhouden, en enkele verharde straten in bepaalde steden, en dit ad-hocsysteem voldeed niet langer aan de behoeften van de snel groeiende bevolking van de staat. Nadat de commissarissen op 25 november 1896 hun rapport bij de gouverneur hadden ingediend, verving de wetgever het Bureau door het Department of Highways.
Door de zwakke fiscale toestand van de staat en de corrupte politiek werd er weinig vooruitgang geboekt tot 1907, toen de wetgever het Department of Highways verving door het Department of Engineering, waarbinnen een Division of Highways was ondergebracht. De Californische kiezers keurden in 1910 een obligatielening van 18 miljoen dollar goed voor de aanleg van een staatswegennet, en in 1911 werd de eerste California Highway Commission bijeengeroepen. Op 7 augustus 1912 begon de afdeling met de aanleg van het eerste project, het deel van El Camino Real tussen South San Francisco en Burlingame, dat later deel ging uitmaken van California State Route 82. In 1912 werd ook het Transport Laboratory opgericht en werden zeven administratieve divisies opgericht, die de voorgangers zijn van de 12 districtskantoren die in 2018 in gebruik zijn. De oorspronkelijke zeven divisiehoofdkantoren waren gevestigd in:
- Willits Mercantile Building voor Del Norte, Humboldt, Lake, en Mendocino counties
- Redding C.R.Briggs Building voor Lassen, Modoc, Shasta, Siskiyou, Tehama, en Trinity counties
- Sacramento Forum Building voor Alpine, Amador, Butte, Calaveras, Colusa, El Dorado, Glenn, Nevada, Placer, Plumas, Sacramento, San Joaquin, Sierra, Solano, Stanislaus, Sutter, Tuolumne, Yolo, and Yuba counties
- San Francisco Rialto Building voor Alameda, Contra Costa, Marin, Napa, San Francisco, Santa Clara, Santa Cruz, San Mateo, and Sonoma counties
- San Luis Obispo Union National Bank Building voor Monterey, San Benito, Santa Barbara, en San Luis Obispo counties
- Fresno Forsythe Building voor Fresno, Inyo, Kern, Kings, Madera, Mariposa, Merced, Mono, en Tulare counties
- Los Angeles Union Oil Building voor Imperial, Los Angeles, Orange, Riverside, San Bernardino, San Diego en Ventura
In 1913 begon de wetgevende macht van de staat Californië de registratie van voertuigen te verplichten en wees het resulterende geld toe aan het reguliere onderhoud van snelwegen.
In 1921 veranderde de staatswetgever het Department of Engineering in het Department of Public Works.
De geschiedenis van Caltrans en zijn voorgangers gedurende de 20e eeuw werd gekenmerkt door vele primeurs. Het was een van de eerste agentschappen in de Verenigde Staten om middellijnen te schilderen op snelwegen in de gehele staat; de eerste om een snelweg ten westen van de Mississippi rivier te bouwen; de eerste om een vier-level stack knooppunt te bouwen; de eerste om niet-reflecterende verhoogde bestrating markers, beter bekend als Botts ‘stippen te ontwikkelen en in te zetten; en een van de eerste om speciale freeway-to-freeway opritten voor high-occupancy vehicle lanes te implementeren.
In 1967 vormde gouverneur Ronald Reagan een Task Force Committee on Transportation om het transportsysteem van de staat te bestuderen en belangrijke hervormingen aan te bevelen. Een van de voorstellen van de taskforce was de oprichting van een State Transportation Board als permanente adviesraad voor het vervoersbeleid van de staat; de raad zou later in 1978 opgaan in de California Transportation Commission. In september 1971 stelde de State Transportation Board de oprichting voor van een staatsdepartement van transport, belast met de verantwoordelijkheid voor “het uitvoeren en integreren van transportplanning voor alle modaliteiten”. Gouverneur Reagan noemde dit voorstel in zijn “State of the State”-toespraak in 1972, en parlementslid Wadie P. Deddeh diende daartoe wetsvoorstel 69 in, dat door de wetgevende macht van de staat werd aangenomen en later datzelfde jaar door Reagan werd ondertekend. AB 69 voegde drie bestaande departementen samen tot het Department of Transportation, waarvan de belangrijkste het Department of Public Works en zijn Division of Highways was. Het California Department of Transportation begon zijn officiële werkzaamheden op 1 juli 1973.