Uit studies is gebleken dat substitutie op positie 7, 9, 10 en 11 een positief effect kan hebben op de activiteit en fysische eigenschappen van CPT, zoals potentie en metabole stabiliteit. Vergroting van de lactonring met één CH
2 eenheid verbetert ook de werkzaamheid, zoals in homocamptothecine. Substitutie op positie 12 en 14 leidt tot een inactief derivaat.
A- en B-ring modificatieEdit
AlkylsubstitutieEdit
Alkylsubstitutie op positie 7 heeft een verhoogde cytotoxiciteit laten zien, zoals ethyl (C2H5) of chloormethyl (CH2Cl). Deze groepen zijn in staat met het DNA te reageren in aanwezigheid van topoisomerase I, hetgeen leidt tot meer tumoractiviteit. Ook is aangetoond dat een verlenging van de koolstofketen (op positie 7) leidt tot een grotere lipofiliteit en daardoor tot een grotere werkzaamheid en stabiliteit in menselijk plasma.Andere 7-gemodificeerde CPT-analogen zijn silatecanen en karenitecinen. Dit zijn krachtige remmers van topoisomerase I en beide hebben alkylsilylgroepen op positie 7, waardoor ze lipofieler en stabieler zijn. Silatecanen of 7-silylkamothecinen vertonen minder geneesmiddel-HSA-interacties, wat bijdraagt tot de stabiliteit in het bloed, en zij kunnen ook de bloed-hersenbarrière passeren. DB-67 is een 10-hydroxyderivaat en behoort tot de meest actieve silatecanen. BNP1350, dat tot de reeks van karenitecins behoort, vertoont cytotoxische activiteit en het vermogen om resistentie tegen geneesmiddelen te overwinnen. Een andere manier om CPT’s lipofiel te maken is het toevoegen van lipofiele substituenten, zoals iminomethyl- of oxyiminomethylgroepen. Een van de krachtigste verbindingen is het oxyiminomethylderivaat ST1481, dat het voordeel heeft resistentie tegen geneesmiddelen als gevolg van transportsystemen te overwinnen.Basisstikstof in een koolstofketen op positie 7 maakt de verbinding hydrofieler en dus beter oplosbaar in water. Zo is er een derivaat genaamd CKD-602, dat een krachtige topoisomerase I remmer is en de slechte oplosbaarheid en toxiciteit van CPT met succes overwint.
Een aanzienlijk grotere activiteit kan worden bereikt door elektrononttrekkende groepen zoals amino, nitro, bromo of chloro op positie 9 en 10 en hydroxylgroep op positie 10 of 11 aan te brengen. Maar deze verbindingen zijn betrekkelijk onoplosbaar in waterige oplossingen, hetgeen moeilijkheden oplevert bij de toediening. Methoxygroep op zowel positie 10 als 11 leidt tegelijkertijd tot inactiviteit.
Hexacyclische CPT-analogenEdit
Hexacyclische CPT-analogen hebben een grote potentie laten zien. Zo vormen de methyleendioxy- of ethyleendioxygroep, verbonden tussen 10 en 11, een ring met 5 of 6 leden, wat leidt tot beter in water oplosbare derivaten en een verhoogde potentie. Uit onderzoek is gebleken dat ethyleendioxy-analogen minder potent zijn dan methyleendioxy. De reden hiervoor is de ongunstige sterische interactie van ethyleendioxy-analogen met het enzym.
Het toevoegen van een amino- of chlorogroep op de 9e positie of een chloormethylgroep op de 7e positie aan deze 10, 11-methyleendioxy- of ethyleendioxy-analogen resulteert in verbindingen met een nog grotere cytotoxiciteit maar een zwakkere oplosbaarheid in water. Om 10, 11-methyleendioxy- of ethyleendioxy-analogen met een goede oplosbaarheid in water te verkrijgen, is het een goede manier om op positie 7 een substituent in te brengen die oplosbaarheid in water bevordert. Lurtotecan voldoet aan die eisen; het is een 10, 11-ethyleendioxy-analoog met een 4-methylpiperazino-methyleen op positie 7 en heeft in klinisch onderzoek een grote potentie laten zien.
Een ring kan ook worden gevormd tussen positie 7 en 9, net als positie 10 en 11. Dat geeft nieuwe mogelijkheden om in water oplosbare derivaten te maken. Deze hexacyclische CPT worden actiever als op positie 11 elektrononttrekkende groepen worden gezet en op 10 methyl- of aminogroepen. Exatecaan is een voorbeeld van een hexacyclisch CPT met een ring met 6 leden op de posities 7 en 9, en 10-methyl, 11-fluoro-gesubstitueerd. Het is in water oplosbaar en krachtiger dan topotecan.
C- en D-ring modificatieEdit
De C- en D-ringen spelen een essentiële rol bij de antitumoractiviteit. Vervanging op een willekeurige plaats leidt tot een veel minder krachtige verbinding dan de oorspronkelijke verbinding in andere cytotoxiciteitstests.
E-ring modificatiesEdit
De E-ring staat niet veel structuurveranderingen toe zonder verlies van CPT-activiteit, omdat deze noodzakelijk is voor binding aan de actieve plaats van TOP I. Een mogelijke vervanging is het veranderen van de hydroxylgroep in Cl, F of Br omdat hun polariseerbaarheid voldoende is om het enzym-complex te stabiliseren.
Een andere mogelijke modificatie is het invoegen van een methyleen tussen hydroxyl en lacton op de E-ring waardoor een zeven leden tellende β-hydroxylacton groep ontstaat, het zogenaamde homocamptothecine (hCPT). De hydroxyl van het hCPT heeft een minder inductief effect op de carboxylgroep, waardoor het lacton zeer reactief wordt. Hierdoor is de interactie van de vrije hydroxylgroep met topoisomerase I optimaal en is het covalente complex dat zich in zijn aanwezigheid vormt, stabieler. De E-ring van hCPT opent langzamer en de opening is onomkeerbaar. hCPT’s vertonen een grotere stabiliteit in humaan plasma door een verminderde eiwitbinding en een grotere affiniteit voor rode bloedcellen dan CPT.