De CB1-receptor wordt gecodeerd door het gen CNR1, dat zich op humaan chromosoom 6 bevindt. Voor dit gen zijn twee transcriptievarianten beschreven die voor verschillende isovormen coderen. CNR1 orthologs zijn geïdentificeerd in de meeste zoogdieren.
De CB1 receptor komt pre-synaptisch tot expressie bij zowel glutaminerge als GABA-erge interneuronen en werkt in feite als een neuromodulator om de vrijgave van glutamaat en GABA te remmen. Herhaalde toediening van receptor agonisten kan leiden tot receptor internalisatie en/of een vermindering van de signalering van receptoreiwitten.
De inverse agonist MK-9470 maakt het mogelijk om in vivo beelden te maken van de distributie van CB1-receptoren in de menselijke hersenen met positron emissie tomografie.
BrainEdit
CB1-receptoren komen het meest tot expressie in het centrale zenuwstelsel en zijn grotendeels verantwoordelijk voor het mediëren van de effecten van cannabinoïdebinding in de hersenen. Endocannabinoïden die vrijkomen uit een gedepolariseerd neuron binden aan CB1-receptoren op pre-synaptische glutamaterge en GABA-erge neuronen, wat resulteert in een afname van de glutamaat- of GABA-afgifte. Beperking van glutamaatafgifte veroorzaakt verminderde excitatie, terwijl beperking van GABA-afgifte remming onderdrukt, een veel voorkomende vorm van kortetermijnplasticiteit waarbij de depolarisatie van een enkel neuron een vermindering van GABA-gemedieerde remming induceert, in feite de postsynaptische cel opwindend.
Verschillende CB1-expressieniveaus kunnen worden waargenomen in de bulbus olfactorius, corticale regio’s (neocortex, pyriforme cortex, hippocampus en amygdala), verschillende delen van de basale ganglia, thalamische en hypothalamische kernen, en andere subcorticale regio’s (b.v, het septale gebied), cerebellaire cortex, en hersenstam kernen (bijv. de periaqueductale grijs).
Hippocampus formatieEdit
CB1 mRNA transcripten zijn overvloedig aanwezig in GABA-erge interneuronen van de hippocampus, wat indirect de expressie van deze receptoren weerspiegelt en het vastgestelde effect van cannabinoïden op het geheugen verheldert. Deze receptoren zijn dicht gelokaliseerd in piramidale cellen van de cornu ammonis, waarvan bekend is dat ze glutamaat vrijgeven. Cannabinoïden onderdrukken de inductie van LTP en LTD in de hippocampus door remming van deze glutamaterge neuronen. Door de concentratie glutamaat die vrijkomt te verlagen tot onder de drempel die nodig is om de postsynaptische receptor NMDA te depolariseren, een receptor waarvan bekend is dat hij rechtstreeks verband houdt met de inductie van LTP en LTD, zijn cannabinoïden een cruciale factor in de selectiviteit van het geheugen.Deze receptoren worden in hoge mate tot expressie gebracht door zowel GABA-erge interneuronen als glutamaterge hoofdneuronen. Een hogere dichtheid wordt echter aangetroffen binnen de GABA-erge cellen. Dit betekent dat, hoewel de synaptische sterkte/frequentie, en dus het potentieel om LTP te induceren, verlaagd is, de netto hippocampale activiteit verhoogd is. Bovendien remmen CB1-receptoren in de hippocampus indirect de vrijgave van acetylcholine. Dit dient als de modulerende as tegenover GABA, waardoor de afgifte van neurotransmitters afneemt. Cannabinoïden spelen waarschijnlijk ook een belangrijke rol in de ontwikkeling van het geheugen door hun neonatale bevordering van myelinevorming, en daarmee de individuele segregatie van axonen.
Basale gangliaEdit
CB1-receptoren komen overal in de basale ganglia tot expressie en hebben een bewezen effect op de beweging bij knaagdieren. Net als in de hippocampus remmen deze receptoren de afgifte van glutamaat of GABA-transmitters, wat resulteert in verminderde excitatie of verminderde inhibitie, afhankelijk van de cel waarin ze tot expressie komen. In overeenstemming met de variabele expressie van zowel excitatoire glutamaat als inhibitoire GABA interneuronen in zowel de directe als indirecte motorische lussen van de basale ganglia, is van synthetische cannabinoïden bekend dat zij dit systeem beïnvloeden in een dosis-afhankelijk driefasig patroon. Zowel bij hogere als bij lagere concentraties van toegepaste cannabinoïden wordt een verminderde bewegingsactiviteit waargenomen, terwijl bij matige doseringen een versterking van de beweging kan optreden. Deze dosisafhankelijke effecten zijn echter voornamelijk bestudeerd bij knaagdieren, en de fysiologische basis voor dit driefasige patroon rechtvaardigt toekomstig onderzoek bij de mens. Effecten kunnen variëren op basis van de plaats waar cannabinoïden worden toegediend, de input van hogere corticale centra, en of de medicatie unilateraal of bilateraal wordt toegediend.
Cerebellum en neocortexEdit
De rol van de CB1-receptor in de regulatie van motorische bewegingen wordt gecompliceerd door de extra expressie van deze receptor in het cerebellum en de neocortex, twee regio’s die geassocieerd worden met de coördinatie en het initiëren van bewegingen. Onderzoek suggereert dat anandamide wordt gesynthetiseerd door Purkinje cellen en inwerkt op presynaptische receptoren om glutamaat afgifte uit granule cellen of GABA afgifte uit de terminals van korfcellen te remmen. In de neocortex zijn deze receptoren geconcentreerd op lokale interneuronen in de hersenlagen II-III en V-VI. Vergeleken met de hersenen van ratten, vertonen mensen meer CB1-receptoren in de hersenschors en de amygdala en minder in het cerebellum, wat kan helpen verklaren waarom de motorische functie bij ratten meer lijkt te worden aangetast dan bij mensen na toepassing van cannabinoïden.
SpineEdit
Veel van de gedocumenteerde analgetische effecten van cannabinoïden zijn gebaseerd op de interactie van deze verbindingen met CB1-receptoren op ruggenmerg interneuronen in de oppervlakkige niveaus van de dorsale hoorn, bekend om zijn rol bij nociceptieve verwerking. CB1 komt met name tot expressie in de lagen 1 en 2 van de achterhoorn van het ruggenmerg en in lamina 10 bij het centrale kanaal. Ook in het achterwortelganglion komen deze receptoren tot expressie, die gericht zijn op een reeks perifere terminals die betrokken zijn bij nociceptie. Signalen op dit spoor worden ook doorgegeven aan het periaqueductale grijs (PAG) van de middenhersenen. Aangenomen wordt dat endogene cannabinoïden een analgetisch effect hebben op deze receptoren door zowel GABA als glutamaat van PAG-cellen te beperken die verband houden met de verwerking van nociceptieve input, een hypothese die consistent is met de bevinding dat anandamide-afgifte in de PAG wordt verhoogd als reactie op pijnprikkelende stimuli.
OtherEdit
CB1 komt tot expressie op verschillende celtypen in de hypofyse, de schildklier, en mogelijk in de bijnier. CB1 komt ook tot expressie in verscheidene cellen die verband houden met de stofwisseling, zoals vetcellen, spiercellen, levercellen (en ook in de endotheelcellen, Kupffercellen en stellaatcellen van de lever), en in het spijsverteringskanaal. Het komt ook tot expressie in de longen en de nieren.
CB1 is aanwezig op Leydig-cellen en menselijke spermacellen. Bij vrouwen is het aanwezig in de eierstokken, eileiders myometrium, decidua, en placenta. Het is ook betrokken bij de juiste ontwikkeling van het embryo.
CB1 komt ook tot expressie in het netvlies. In het netvlies komen ze tot expressie in de fotoreceptoren, binnenste plexiforme, buitenste plexiforme, bipolaire cellen, ganglioncellen, en retinale pigmentepitheelcellen. In het visuele systeem veroorzaken cannabinoïden agonisten een dosisafhankelijke modulatie van calcium-, chloride- en kaliumkanalen. Hierdoor wordt de verticale transmissie tussen fotoreceptor-, bipolaire en ganglioncellen gewijzigd. De verandering van de verticale transmissie leidt op haar beurt tot de manier waarop het gezichtsvermogen wordt waargenomen.