CARMELINA, CAROLINA werpen nieuw licht op CV-veiligheid voor linagliptine, glimepiride

Uitg: Juli 2019

TOPIC TOEVOEGEN AAN EMAIL ALERTS

Ontvang een e-mail wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op

Geef uw e-mailadres op om een e-mail te ontvangen wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op .

Abonneren

AAN EMAIL ALERTS TOEGEVOEGD

U heeft zich succesvol aan uw alerts toegevoegd. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om uw email alerts te beheren

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio

Wij konden uw verzoek niet verwerken. Probeert u het later nog eens. Als u dit probleem blijft houden, neem dan contact op met [email protected].
Terug naar Healio

Bij volwassenen met diabetes type 2, een vastgestelde hart- en vaatziekte en nierinsufficiëntie, verhoogde de DPP-IV-remmer linagliptine het risico op een nieuwe CV-gebeurtenis of progressie van nierziekte niet in vergelijking met placebo, ongeacht de leeftijd of de mate van nierinsufficiëntie, volgens nieuwe bevindingen uit de CARMELINA-studie.

Een vergelijking van de sulfonylureum glimepiride met linagliptine (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) in een cohort van meer dan 6.000 volwassenen met type 2-diabetes liet geen verschillen zien tussen de groepen voor de incidentie van niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en CV-dood gedurende een mediane periode van 6 jaar, volgens gegevens van de CAROLINA-studie.

“We denken dat we extra bewijs leveren om te helpen bij het besluitvormingsproces voor het selecteren van medicijnen, vooral in deze populatie,” Julio Rosenstock, MD, directeur van het Dallas Diabetes Research Center in Medical City en klinisch hoogleraar geneeskunde aan de University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, zei tijdens een persconferentie. “We hebben veiligheid aangetoond in termen van cardiovasculaire gebeurtenissen en veiligheid in termen van nierprogressie. Dit is belangrijk omdat linagliptine de enige DPP-IV-remmer is die niet in de nieren wordt uitgescheiden. Het behoeft geen aanpassing van de dosis en het kan worden gegeven ongeacht de nierfunctie.”

CARMELINA-bevindingen

Voor de CARMELINA-studie analyseerden Rosenstockand collega’s gegevens van 6.979 volwassenen met type 2-diabetes met een voorgeschiedenis van vaatziekten en een urinealbumine/creatinineratio van ten minste 200 mg/g, gerekruteerd van 605 locaties in 27 landen van 2013 tot 2016 (gemiddelde leeftijd, 66 jaar; gemiddelde diabetesduur, 14,8 jaar). Deelnemers overspanden een breed bereik van nierfunctie; CARMELINA had het hoogste aandeel personen met verminderde nierfunctie in vergelijking met andere tot nu toe uitgevoerde CV-uitkomstenstudies met DPP-IV-remmers, aldus onderzoekers.

Onderzoekers wezen willekeurig deelnemers toe aan 5 mg linagliptine eenmaal daags (n=3.494) of placebo eenmaal daags (n=3.485) toegevoegd aan gebruikelijke zorg voor een mediaan van 2,2 jaar. Andere glucoseverlagende medicatie of insuline konden worden toegevoegd op basis van klinische noodzaak. De primaire uitkomstmaat van het onderzoek was de tijd tot het eerste optreden van een samenstelling van CV-dood, niet-fataal MI of niet-fatale beroerte. Onderzoekers beoordeelden ook de incidentie van nieraandoeningen in het eindstadium, of een aanhoudende daling van 40% of meer in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid.

Deelnemers in de linagliptinegroep kregen CV-uitkomsten in een vergelijkbare mate als deelnemers in de placebogroep, wat erop wijst dat linagliptine geen negatief effect had op het CV-risico. De incidentie van MI, beroerte of CV-dood was vergelijkbaar tussen de linagliptine- en placebogroepen (12,4% vs. 12,1%), voor een HR van 1,02 (95% CI, 0,89-1,17). Onderzoekers observeerden geen verschillen tussen de groepen voor ziekenhuisopname voor hartfalen of ernstige niergebeurtenissen.

In subanalyses die de tijd beoordeelden tot het eerste optreden van de individuele CV-eindpunten, observeerden onderzoekers geen verhoogd risico in de linagliptinegroep versus placebo in alle leeftijdsgroepen en alle niveaus van nierfunctie, Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, hoofd van de diabetesafdeling in de Central Clinical School van de Monash University in Melbourne, Australië, zei tijdens een persconferentie.

Key nieruitkomsten in de twee behandelingsgroepen waren ook vergelijkbaar, volgens de onderzoekers, met 9,4% van de deelnemers in de linagliptinegroep en 8,8% van de deelnemers in de placebogroep die een secundaire nieruitkomst ondervonden, voor een HR van 1,04 (95% CI, 0,89-1,22). In subanalyses bleven de bevindingen opnieuw bestaan in alle leeftijdsgroepen en nierfunctiegroepen, zei Cooper.

CAROLINA-bevindingen

In het rapporteren van bevindingen van de CAROLINA-studie – de eerste actief-vergelijkende CV-uitkomstenstudie om twee veelgebruikte antidiabetesmedicijnen te evalueren – observeerden onderzoekers ook een hogere incidentie van hypoglykemie en gewichtstoename in de glimepiridegroep, eraan toevoegend dat linagliptine een “klinisch relevant veiligheidsvoordeel” heeft dat moet worden overwogen, samen met de hogere kosten. Onderzoekers merkten echter op dat de bevindingen glimepiride rechtvaardigen van “een oud cardiovasculair stigma.”

“We zijn erg trots op deze studie,” zei Rosenstock tijdens een persconferentie. “We pakken in deze proef een slepend debat aan dat al vele jaren gaande is in termen van de veiligheid van sulfonylureas.”

Rosenstock en collega’s analyseerden gegevens van 6.033 volwassenen in de leeftijd van 40 tot 85 jaar met diabetes type 2, gerekruteerd op meer dan 600 locaties in 43 landen van 2010 tot 2018 (mediane diabetesduur, 6,2 jaar). Deelnemers hadden vastgestelde CVD of een verhoogd risico op CVD. Onderzoekers wezen deelnemers willekeurig toe aan 5 mg linagliptine eenmaal daags (n = 3.023) of een dagelijkse dosis van maximaal 4 mg glimepiride (n = 3.010), als add-on therapie naast eventuele voorgeschreven antidiabetesmedicatie, gedurende een mediaan van 6,3 jaar. De follow-up periode was de langste voor een CV uitkomsten studie, aldus de onderzoekers. De primaire uitkomst was een samenstelling van CV-dood, niet-fataal MI en niet-fatale beroerte.

Onderzoekers stelden vast dat er geen verschillen waren tussen de groepen tussen deelnemers die waren toegewezen aan linagliptine of glimepiride met betrekking tot CV-gebeurtenissen. De HR voor het primaire resultaat was 0,98 (95% CI, 0,84-1,14). De overeenkomstige HRs voor CV-mortaliteit en niet-CV-mortaliteit waren 1 (95% CI, 0,81-1,24) en 0,82 (95% CI, 0,66-1,03), respectievelijk. Er was geen verschil tussen de groepen voor HbA1c.

“We vonden geen verschil in cardiovasculaire gebeurtenissen, hartfalen of sterfterisico tussen linagliptine en glimepiride,” zei Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, hoogleraar geneeskunde/cardiologie en hoofd interne geneeskunde aan de Universiteit van Aken in Duitsland, tijdens de persconferentie. “Deze studie lost de decennialange, zeer omstreden cardiovasculaire veiligheid van sulfonylurea’s op, vooral glimepiride, die 50 jaar geleden begon … en nu, met CAROLINA, een vergelijkbare incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen laat zien.”

Verhoogd hypoglykemie-risico

Marx zei dat deelnemers in de glimepiridegroep in CAROLINA een bescheiden gewichtstoename hadden vs. deelnemers die linagliptine kregen toegewezen (verschil tussen de groepen, -1,5 kg; 95% CI, -1,8 tot -1,3) en een grotere incidentie van door de onderzoeker gerapporteerde hypoglykemie (37,7% vs. 10,6%), voor een HR voor hypoglykemie van 0,23 voor linagliptine versus glimepiride (95% CI, 0,21-0,26), of een aantal nodig om te behandelen van drie over 6 jaar. Patiënten in de glimepiridegroep kregen ook meer ernstige hypoglykemieën dan patiënten die linagliptine kregen (2,2% vs. 0,3%).

“Hoewel we in CAROLINA veronderstelden dat we mogelijk verschillen in cardiovasculaire resultaten zouden zien wanneer we linagliptine en glimepiride rechtstreeks vergeleken, zagen we er geen, en zijn we nu in de positie om een duidelijk antwoord te geven om sulfonylureas, ten minste glimepiride, te ontdoen van het oude cardiovasculaire stigma,” zei Rosenstock. – door Regina Schaffer

• Rosenstock J, et al. CREDENCE en CARMELINA – resultaten van twee grote klinische trials in nier- en hart- en vaatziekten bij diabetes.
• Rosenstock J, et al. De CAROLINA trial – eerste resultaten van de cardiovasculaire uitkomsten trial die linagliptine versus glimepiride vergelijkt.

Disclosures: Marx meldt dat hij in adviespanels heeft gezeten en onderzoekssteun of spreekvergoedingen heeft ontvangen van Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly Diabetes, Merck, Novo Nordisk en Sanofi. Rosenstock meldt dat hij onderzoek en andere financiële steun heeft ontvangen van AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bukwang, Eli Lilly, Genentech, GlaxoSmithKline, Intarcia, Janssen, Lexicon, Melior Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Oramed, PegBio Co, Pfizer en Sanofi.