Farmacotherapeutische categorie: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, andere beta-lactam antibacteriële middelen, ATC-code: J01DF01
Werkingsmechanisme
Aztreonam vertoont in vitro activiteit tegen gramnegatieve aerobe ziekteverwekkers, waaronder P. aeruginosa. Aztreonam bindt zich aan penicilline-bindende eiwitten van vatbare bacteriën, hetgeen leidt tot remming van de bacteriële celwandsynthese, gevolgd door filamentatie en cellyse.
Werkingsmechanismen van resistentie
Verlies van gevoeligheid voor aztreonam bij CF-patiënten met P. aeruginosa treedt op door selectie van stammen met mutaties op het chromosoom of zelden door overname van plasmide/integron gemedieerde genen.
Bekende mechanismen van resistentie tegen aztreonam door mutatie van chromosomale genen zijn: hyperexpressie van het klasse C beta-lactamase AmpC en up-regulatie van de effluxpomp MexAB-OprM. Het bekende mechanisme van resistentie tegen aztreonam door verwerving van genen omvat verwerving van extended spectrum beta-lactam enzymen (ESBL’s) die de uit vier leden bestaande, stikstofhoudende ring van aztreonam hydrolyseren.
ESBL’s van klasse A, B en D beta-lactamases kunnen activiteit hebben tegen aztreonam. Tot klasse A beta-lactamases waarvan is gemeld dat zij aztreonam hydrolyseren behoren het VEB-type (voornamelijk Zuidoost-Azië), het PER-type (Turkije), en de GES- en IBC-types (Frankrijk, Griekenland, en Z. Afrika). Er zijn zeldzame meldingen van organismen met metallo-bèta-lactamasen (MBL’s), klasse B, die resistent zijn tegen aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae en P. aeruginosa – Turkije), VIM-6 (P. putida – Singapore) en VIM-7 (P. aeruginosa – Verenigde Staten), maar het is mogelijk dat deze organismen meerdere resistentiemechanismen tot expressie brachten en dat dus een MBL niet verantwoordelijk was voor de waargenomen resistentie tegen aztreonam. Er zijn zeldzame meldingen van klasse D beta-lactamases uit klinische isolaten van P. aeruginosa, OXA-11 (Turkije) en OXA-45 (Verenigde Staten) die aztreonam hydrolyseren.
Microbiologie
Een enkel sputummonster van een CF-patiënt kan meerdere isolaten van P. aeruginosa bevatten en elk isolaat kan een verschillend niveau van in vitro gevoeligheid voor aztreonam hebben. De in vitro antimicrobiële gevoeligheidstestmethoden die worden gebruikt voor parenterale aztreonamtherapie kunnen worden gebruikt om de gevoeligheid te controleren van P. aeruginosa geïsoleerd uit CF-patiënten.
In de Fase 3 placebogecontroleerde studies van Cayston overschreden de lokale aztreonamconcentraties over het algemeen de MIC-waarden voor aztreonam voor P. aeruginosa, ongeacht het niveau van P. aeruginosa gevoeligheid.
Behandeling met maximaal negen 28-daagse kuren van driemaal daags 75 mg Cayston-therapie resulteerde in klinisch belangrijke verbeteringen van respiratoire symptomen, longfunctie, en sputum P. aeruginosa CFU dichtheid; er werden geen verhogingen van P. aeruginosa MIC50 (± 2 verdunningsverandering) waargenomen, terwijl MIC90 met tussenpozen toenam tot 4 maal de aanvankelijke MIC. In een 24 weken durend actief-gecontroleerd onderzoek naar Cayston-therapie werden geen toenames in P. aeruginosa MIC50 (± 2 verdunningsverandering) waargenomen, terwijl MIC90 toenam tot 4 maal de aanvankelijke MIC. Aan het eind van de studie steeg het percentage patiënten met een aztreonam MIC voor P. aeruginosa boven het parenterale breekpunt (> 8 µg/ml) van 34% bij aanvang tot 49%, het percentage patiënten met P. aeruginosa resistent tegen ten minste 1 beta-lactam antibioticum steeg van 56% bij aanvang tot 67%, en het percentage patiënten met P. aeruginosa resistent tegen alle 6 geteste beta-lactam antibiotica steeg van 13% bij aanvang tot 18%. Er bestaat een risico dat P. aeruginosa-isolaten resistentie ontwikkelen tegen aztreonam of andere beta-lactam antibiotica bij patiënten die met Cayston worden behandeld. Het ontstaan van parenterale P. aeruginosa resistentie tegen aztreonam en andere beta-lactam antibiotica kan potentiële gevolgen hebben voor de behandeling van acute pulmonale exacerbaties met systemische antibiotica. Vergelijkbare verbeteringen in longfunctie werden echter gezien na behandeling met Cayston bij patiënten met aztreonam-gevoelige of resistente P. aeruginosa-isolaten.
In studies met maximaal negen 28-daagse kuren Cayston-therapie werden geen toenames van klinische betekenis waargenomen in de behandeling-emergente isolatie van andere gramnegatieve bacteriële respiratoire pathogenen (Burkholderia species, Stenotrophomonas maltophilia en Alcaligenes species). Tijdens de 6 maanden durende gerandomiseerde fase van studie GS-US-205-0110 werd behandelings-emergente isolatie van MSSA en MRSA vaker waargenomen bij met aztreonam behandelde patiënten dan bij met tobramycine-nebulisatoroplossing (TNS) behandelde patiënten. De meerderheid van de behandelings-emergente isolaties was intermitterend. Behandelings-emergente persisterende isolatie (gedefinieerd als afwezig bij screening/baseline en aanwezig bij 3 of meer opeenvolgende bezoeken) van MSSA kwam voor bij 6% van de met aztreonam behandelde patiënten vergeleken met 3% van de met TNS behandelde patiënten. Intermitterende isolatie van MRSA trad op bij 7% van de met aztreonam behandelde patiënten, vergeleken met 1% van de met TNS behandelde patiënten, en persisterende isolatie van MRSA trad op bij 3% van de met aztreonam behandelde patiënten, vergeleken met geen enkele met TNS behandelde patiënt. In de literatuur is een verband gemeld tussen persisterende isolatie van MRSA en ernstigere ziekte en verhoogde mortaliteit. Tijdens klinische studies van Cayston resulteerde isolatie van MRSA niet in verslechtering van de longfunctie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Cayston werd vergeleken met TNS gedurende drie 28-daagse behandelingskuren in een gerandomiseerd, actief-gecontroleerd, multicenter onderzoek (GS-US-205-0110). Patiënten die deelnamen aan deze studie in Europa en ten minste één kuur Cayston of TNS voltooiden tijdens de gerandomiseerde fase, konden vervolgens tot drie 28-daagse kuren Cayston krijgen in een open-label verlengingsfase. Toegangscriteria waren CF, FEV1 ≤ 75% voorspeld, stabiele longziekte, een recente positieve sputumkweek voor P. aeruginosa, en eerdere behandeling met aërosolantibiotica zonder demonstratie van intolerantie voor het geneesmiddel.
Cayston werd geëvalueerd over een periode van 28 dagen behandeling (één kuur) in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische studies (CP-AI-005 en CP-AI-007). Patiënten die aan deze studies deelnamen, konden vervolgens meerdere Cayston-kuren krijgen in een open-label vervolgstudie (CP-AI-006). Toegangscriteria waren CF, FEV1 op baseline tussen 25% en 75% voorspeld, en chronische P. aeruginosa longinfectie.
In totaal werden 539 patiënten (78% volwassenen) in deze studies behandeld. Studies werden uitgevoerd met behulp van het Altera Nebuliser Systeem om Cayston toe te dienen.
GS-US-205-0110
In GS-US-205-0110, werden 268 patiënten met CF en chronische P. aeruginosa longinfectie gerandomiseerd en kregen Cayston (n = 136) of TNS (n = 132). Negenenvijftig pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar werden in de studie opgenomen. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding om ofwel aztreonam (75 mg) toegediend te krijgen via inhalatie 3 keer per dag ofwel TNS (300 mg) toegediend 2 keer per dag. De behandelingen werden toegediend gedurende drie cycli van 28 dagen therapie gevolgd door 28 dagen stopzetting van de therapie. De co-primaire eindpunten waren non-inferioriteit van Cayston ten opzichte van TNS in relatieve verandering van uitgangswaarde tot dag 28 in FEV1 % voorspeld en superioriteit van Cayston ten opzichte van TNS in werkelijke verandering van uitgangswaarde in FEV1 % voorspeld over 3 behandelingskuren (het gemiddelde van de werkelijke verandering in FEV1 % voorspeld waargenomen aan het einde van elke behandelingskuur).
De aangepaste gemiddelde procentuele verandering vanaf de uitgangswaarde tot dag 28 in FEV1 % voorspeld was 8,35 en 0,55 in de Cayston- en TNS-groep, respectievelijk (behandelingsverschil: 7,80; p = 0,0001; 95% CI: 3,86, 11,73). De aangepaste gemiddelde verandering in FEV1 % voorspeld ten opzichte van de uitgangswaarde over 3 behandelingskuren was 2,05 en -0,66 in de Cayston en TNS groepen, respectievelijk (behandelingsverschil: 2,70; p = 0,0023; 95% CI: 0,98, 4,43). Patiënten behandeld met aztreonamexperienden een langere tijd tot behoefte aan i.v. antipseudomonale antibiotica in verband met respiratoire voorvallen vergeleken met TNS-behandelde patiënten (p = 0,0025). De Kaplan-Meier schattingen voor dit voorvalpercentage op week 24 waren 36% bij met aztreonam behandelde patiënten en 54% bij met TNS behandelde patiënten. Bovendien hadden met aztreonam behandelde patiënten minder ziekenhuisopnames als gevolg van respiratoire voorvallen (40 versus 58, p = 0,044) en minder respiratoire voorvallen die het gebruik van i.v. of geïnhaleerde antipseudomonale antibiotica vereisten (84 versus 121, p = 0,004) dan met TNS behandelde patiënten. Aztreonam-behandelde patiënten vertoonden ook grotere gemiddelde verbeteringen in CFQ-R respiratoire symptomen scores in vergelijking met TNS-behandelde patiënten over 3 behandelingskuren (6,30 versus 2,17, p = 0,019).
In de beperkte subgroep van patiënten die minder dan 84 dagen in de voorgaande 12 maanden inhalatietobramycine kregen (n = 40), waren de longfunctieverbeteringen op dag 28 en over drie 28-daagse behandelingskuren numeriek kleiner bij aztreonam-behandelde patiënten dan bij TNS-behandelde patiënten.
CP-AI-007
CP-AI-007 nam 164 volwassen (overwegend) en pediatrische patiënten op die werden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding waarbij Cayston 75 mg (80 patiënten) of placebo (84 patiënten) werden vergeleken, 3 keer per dag toegediend gedurende 28 dagen (één kuur). Patiënten moesten ten minste 28 dagen van antipseudomonale antibiotica af zijn geweest vóór behandeling met het studiegeneesmiddel.
Pulmonale functie en respiratoire symptomen verbeterden significant vanaf de basislijn tot dag 28 bij patiënten die werden behandeld met één kuur Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 nam 246 volwassen (overwegend) en pediatrische patiënten aan de studie deel. Alle patiënten werden behandeld met tobramycine verneveloplossing (TNS) 300 mg, 2 keer per dag in de vier weken direct voorafgaand aan het ontvangen van Cayston of placebo, ofwel 2 of 3 keer per dag gedurende 28 dagen. Patiënten bleven hun basismedicatie gebruiken, inclusief macrolide antibiotica. Patiënten werden gerandomiseerd in een 2:2:1:1 verhouding om te worden behandeld met aztreonam 75 mg 2 of 3 keer per dag of volume-matched placebo 2 of 3 keer per dag gedurende 28 dagen onmiddellijk volgend op de 28-daagse lead-in kuur van open-label TNS.
Aztreonamtherapie resulteerde in significante verbeteringen in de longfunctie en respiratoire symptomen op dag 28 bij de 66 patiënten die werden behandeld met één kuur Cayston 75 mg 3 keer per dag.
CP-AI-006
CP-AI-006 was een open-label vervolgstudie op CP-AI-005 en CP-AI-007 waarin de veiligheid van herhaalde blootstelling aan aztreonam en het effect op ziektegerelateerde eindpunten gedurende meerdere kuren van 28 dagen werd geëvalueerd. Patiënten kregen Cayston met dezelfde frequentie (2 of 3 keer per dag) als zij Cayston of placebo kregen in de gerandomiseerde studies. Patiënten bleven hun basismedicatie innemen en wanneer geïndiceerd werden extra antibiotica gebruikt bij de meerderheid van de patiënten om exacerbaties te behandelen. Elke 28-daagse kuur met Cayston werd gevolgd door een rustperiode van 28 dagen. Over negen kuren van 28 dagen vertoonden de metingen van de longfunctie (FEV1), CFQ-R respiratoire symptoomscores, en P. aeruginosa sputumdichtheid een trend naar verbetering tijdens de behandeling vergeleken met de periode zonder behandeling. Echter, vanwege de ongecontroleerde aard van de studie en gelijktijdige medicatie kan geen conclusie worden getrokken over de duurzaamheid van het waargenomen korte termijn voordeel gedurende volgende behandelingskuren.
Pediatrische populatie
In totaal 137 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar met chronische P. aeruginosa infectie en FEV1 ≤ 75% voorspeld hebben Cayston ontvangen in fase 2 en fase 3 klinische studies. Pediatrische patiënten hadden klinische verbeteringen met aztreonamas bepaald door een toename in FEV1, verbetering in CFQ-R respiratoire symptomen scores en afname in P. aeruginosa sputum dichtheid. Cayston is geïndiceerd voor gebruik bij pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder met herhaalde cycli van 28 dagen op therapie gevolgd door 28 dagen van Cayston-therapie op basis van de bovenstaande klinische ervaring.
In een fase 2 open-label studie (GS-US-205-0162), 105 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot < 18 jaar (24 patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot < 2 jaar; 25 patiënten in de leeftijd van 2 tot < 6 jaar; 56 patiënten in de leeftijd van 6 tot < 18 jaar) met CF en gedocumenteerde initiële/nieuw beginnende P. aeruginosa infectie/kolonisatie kregen Cayston 3 maal daags gedurende één kuur van 28 dagen.
Van de 101 patiënten, die allen een positieve kweek voor P. aeruginosa hadden binnen 30 dagen na aanvang van de studie, waren er 56 (55.4%) bij aanvang vrij waren van P. aeruginosa, die een behandelingskuur van 28 dagen voltooiden, was 89,1% (n = 90) vrij van P. aeruginosa aan het einde van de behandeling (Dag 28) en 75,2% (n = 76) was vrij van P. aeruginosa 1 maand na het einde van de behandeling (Dag 56). In totaal 79 patiënten die een behandelingskuur van 28 dagen voltooiden en die tijdens de behandelingsperiode geen aanvullend antipseudomonaal antibioticum kregen, konden 6 maanden na het einde van de behandeling worden geëvalueerd; van hen bleef 58,2% (n = 46) gedurende deze gehele periode vrij van P. aeruginosa.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting uitgesteld om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Cayston in een of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij cystische fibrosepatiënten met Pseudomonas aeruginosa pulmonale infectie/kolonisatie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).