3.1 CCL2
CCL2/CCR2 signalering is het meest bekend om zijn rol in het reguleren van macrofaag rekrutering en polarisatie tijdens ontsteking. CCL2 reguleert cellulaire adhesie en chemotaxis van macrofagen door activering van β1 integrines en p38MAPK signaalwegen (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, 2001). Langdurige signalering in macrofagen leidt tot: activatie van β-arrestine, receptor internalisatie, en downregulatie van signalering (Aragay et al., 1998). Deze mechanismen verlengen de ontsteking in normale weefsels. In veel kankertypes wordt overexpressie van CCL2 of de aanwezigheid van genvarianten geassocieerd met de rekrutering van macrofagen en een slechte prognose voor de patiënt. Bij ovarium-, pancreas- en niet-kleincellige longkanker correleren CCL2-eiwitexpressie en rekrutering van macrofagen echter met gunstige overleving (tabel 8). Terwijl CCL2 zich promiscu aan CCR1-5 bindt, bindt het zich met een bijzonder hoge affiniteit aan CCR2 (Kurihara & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau et al., 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), waarvan de prognostische betekenis minder goed is onderzocht (Tabel 10). Er zijn een paar gemeenschappelijke expressiepatronen. Zo zijn CCL2- en CCR2-polymorfismen ontdekt bij Her2+ borstkanker, prostaatkanker en nierkanker, die correleren met een verhoogd risico van kankerontwikkeling (tabellen 6 en 7). Deze studies wijzen op een belangrijke prognostische betekenis voor CCL2 en CCR2 coexpressie in kanker.
Dierstudies wijzen op een tumorbevorderende rol voor CCL2 signalering in bepaalde typen kanker. CCL2 knock-out of behandeling met CCR2 antagonisten in diermodellen remt de progressie van HCC (Li, Yao, et al., 2015). Bij prostaatkanker remmen CCL2-neutraliserende antilichamen de groei en progressie van xenograften en verminderen de rekrutering van macrofagen naar de primaire tumor (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). Bij borstkanker vertonen Her2/neu transgene muizen met een tekort aan CCL2 expressie een langere latentie tot tumorontwikkeling (Conti, Dube, & Rollins, 2004). In muizen die borsttumor xenograften dragen, vermindert behandeling met CCL2 neutraliserende antilichamen de tumorgroei en metastase, geassocieerd met verminderde angiogenese en M2 macrofaag rekrutering (Fujimoto et al., 2009; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010; Qian et al., 2011). Monocytenrekrutering en M2-polarisatie worden gereguleerd door CCL2/CCR2-signalering via MAPK-paden (Roca et al., 2009; Sierra-Filardi et al., 2014). CCL2 werkt mogelijk ook samen met CCL3 en CCR1 om de rekrutering van macrofagen tijdens borstmetastase te reguleren (Kitamura et al., 2015). In melanoom en pancreas muismodellen, remmen siRNA knockdown CCL2 of antilichaam neutralisaties de rekrutering van dendritische cellen en Tregs en verminderde tumorgroei en metastasering (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Deze studies wijzen erop dat CCL2 tumorprogressie bevordert door rekrutering en activering van meerdere immuunceltypen.
Hoewel CCL2 rekrutering van macrofagen een gevestigd mechanisme is voor het reguleren van tumorontwikkeling en -progressie, wijzen opkomende studies erop dat CCL2 signalen afgeeft aan kankercellen. In celkweekstudies bevordert behandeling met CCL2 recombinante eiwitten de proliferatie van prostaatkankercellen en remt autofagische celdood via AKT signalering, waardoor de expressie van survivin eiwitten toeneemt (Zhang et al., 2010). CCL2 signalering in borstkankercellen activeert geen AKT, maar activeert p42/44MAPK en Smad3 pathways via G-eiwit afhankelijke mechanismen, wat resulteert in verhoogde RhoA expressie (Fang et al., 2012). Bovendien bevordert CCL2 de vorming van mammosferen in bepaalde borstkankercellijnen, wat wijst op een rol bij het reguleren van de vernieuwing van kankerstamcellen. Naast apoptose is CCL2-expressie belangrijk voor overleving van borstkankercellen door remming van necrose en autofagie (Fang et al., 2015), wat erop wijst dat CCL2 overleving reguleert door modulatie van verschillende vormen van geprogrammeerde celdood. Deze studies wijzen erop dat CCL2 signalering de overleving, groei en invasie van kankercellen moduleert. Een overzicht van bekende CCL2-paden in kankercellen is weergegeven in Fig. 4.
In sommige gevallen kan CCL2 ook tumorprogressie onderdrukken. CCL2 overexpressie in dikke darm kankercellen of rat gliosarcoom cellen remt tumorontwikkeling in immunocompetente muizen en is geassocieerd met rekrutering van M1 macrofagen op de plaats van injectie (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008; Yamashiro et al., 1994). CCL2 is ook geassocieerd met de rekrutering van M1 macrofagen in bepaalde diermodellen van HCC (Tsuchiyama et al., 2008). In een B16 melanoommodel medieert CCL2/CCR2 signalering de recrutering van γδ T-cellen, die IFN-γ tot expressie brengen en cytotoxisch zijn voor kankercellen (Lanca et al., 2013). Bij borstkanker heeft één studie aangetoond dat neutrofielen worden geactiveerd door CCL2 in de primaire tumor, en cytotoxisch worden voor metastatische cellen in de long, waardoor uitzaaiing wordt geremd (Granot et al., 2011). Deze studies wijzen erop dat CCL2 tumorprogressie onderdrukt door rekrutering van immuuncellen op een context- en weefselafhankelijke manier.