Om recente onderzoeks- en behandelingservaringen met betrekking tot C. diff te bespreken, kwam een groep vooraanstaande infectieziektespecialisten uit de hele wereld onlangs bijeen in San Francisco. Deze deskundigen boden een scala aan perspectieven vanuit klinische settings in de VS, Canada en de Europese Unie met betrekking tot pathofysiologie, ziekte-epidemiologie, recidief, preventie, gestandaardiseerde incidentierapportage, behandeling en vooruitzichten voor toekomstige behandeling.
The Antibiotic Link
C. difficile-associated disease (CDAD) wordt vaak uitgelokt door het gebruik van een antibioticatherapie, die het normale evenwicht van de flora in de darm kan verstoren, waardoor de C. diff-bacterie kan gedijen. De eerste interventiestrategie bij de behandeling van een C. diff-infectie is dan ook het stoppen van de behandeling met antibiotica. Maar liefst 23 tot 30 procent van de symptomatische patiënten herstelt door eenvoudigweg de antibioticakuur te staken die het evenwicht van de flora in de dikke darm verstoort.
Als de diarree aanhoudt ondanks het staken van de antibiotica, of als de diarree ernstig is, worden patiënten met C. diff behandeld met antibiotica waaronder metronida-zol of orale vancomycine. C. diff-infectie onderscheidt zich derhalve als een van de weinige gezondheidsproblemen die zowel worden veroorzaakt door als behandeld met een antibioticumkuur. Metronidazol wordt gebruikt als een eerste kuur en voor meer gematigde gevallen van C. diff infectie. Vancomycine, een krachtigere therapie, wordt gewoonlijk voorgeschreven voor ernstigere gevallen.
Deskundigen zijn het erover eens dat de huidige normen voor de behandeling van CDAD voor verbetering vatbaar zijn. Het voortijdig staken van de antibioticatherapie kan leiden tot persistentie van de oorspronkelijke infectie, bijv. longontsteking. Omdat slechts bij een minderheid van de patiënten CDAD oplost wanneer de antibiotica worden stopgezet, zullen de meeste patiënten bij wie CDAD wordt vastgesteld, moeten worden behandeld met metronidazol of vancomycine. Bovendien reageert bij beide behandelingen van CDAD met metronidazol of vancomycine tussen 10 en 20 procent van de patiënten niet. Bovendien ontwikkelt 15 procent tot 21 procent van de patiënten die wel reageren opnieuw diarree (terugval), meestal binnen een week tot een maand na de behandeling van de CDAD. Recente studies hebben aangetoond dat de responspercentages op behandeling met metronidazol dalen, en dat de recidiefpercentages hoger zijn dan in het verleden werd waargenomen.
Hoewel behandeling met vancomycine over het algemeen resulteert in lagere percentages mislukkingen, hebben deskundigen hun bezorgdheid geuit dat overmatig gebruik van vancomycine de selectie van vancomycineresistente bacteriën zou kunnen bevorderen, d.w.z. selecteren op superbugs.d.w.z. selectie voor superbugs, met name vancomycineresistente Enterokokken (darmstreptokokken) en Stafylokokken (stafylokokken).
Hoewel de C. diff-bacterie gevoelig blijft voor zowel metronidazol als vancomycine, neemt de resistentie tegen algemeen gebruikte antibiotica zoals cipro-floxacine (een fluorochinolon) en clindamycine toe. Onderzoekers hebben onlangs een nieuwe epidemische stam van C. diff geïdentificeerd, bekend als NAP1/B1 of PCR-ribotype 027, die in de reageerbuis 20 keer meer toxine produceert dan andere stammen. Deze nieuwe stam is resistent gebleken tegen de nieuwere fluorochinolonen, gatifloxacine en moxifloxacine, en overmatig gebruik van deze chinolonen is in verband gebracht met uitbraken van CDAD.
Terwijl CDAD bijna uitsluitend in verband wordt gebracht met voorafgaande blootstelling aan antibiotica, zijn er recente meldingen van patiënten die CDAD ontwikkelen zonder blootstelling aan antibiotica, wat impliceert dat de C. diff-bacterie virulenter is en ziekte kan veroorzaken ondanks een intacte en vermoedelijk gezonde darmflora.
Twee recente studies uit dezelfde General Practice Research Database in het Verenigd Koninkrijk leveren een goed voorbeeld. In deze studies meldde slechts tussen 37 procent en 55 procent van de patiënten met symptomatische C. diff-infectie behandeling met antibiotica binnen de voorafgaande 90 dagen. Hoewel het mogelijk is dat sommige van deze patiënten ongedocumenteerde antibioticabehandeling hebben ondergaan, wijzen deze resultaten erop dat eerdere blootstelling aan antibiotica niet universeel geldig is als voorwaarde voor het ontwikkelen van CDAD. Communautaire en ziekenhuissurveillance om CDAD te diagnosticeren kan testen vereisen zonder rekening te houden met een geschiedenis van eerdere blootstelling aan antibiotica.
Andere risicofactoren
Naast de kwestie van eerdere blootstelling aan antibiotica, zijn clinici in staat om verschillende andere potentiële risicofactoren voor C. diff-infectie te identificeren. De duidelijke toename van gevallen van CDAD die buiten het ziekenhuis worden opgelopen, heeft de aandacht gevestigd op het risico bij bewoners van verpleeghuizen en andere uitgebreide zorginstellingen. Mensen van 65 jaar en ouder zijn bijzonder kwetsbaar voor C. diff-infectie, en de kans op infectie neemt exponentieel toe wanneer oudere patiënten worden behandeld met antibiotica en worden blootgesteld aan omgevingen waar C. diff veel voorkomt. In één onderzoek ontwikkelde 7,4 procent van de patiënten ouder dan 90 jaar die werden behandeld in ziekenhuisomgevingen waarvan bekend was dat C. diff aanwezig was, CDAD en 14 procent van deze patiënten overleed als gevolg van de infectie.
Tot op heden wordt de interactie tussen de C.diff-bacterie en het immuunsysteem van het lichaam slecht begrepen. De meeste patiënten die sporen van C.diff hebben ingeslikt, blijven gezond. Het is aangetoond dat patiënten die antilichamen tegen C. diff ontwikkelen nadat de bacterie in de darm aanwezig is, minder kans hebben om CDAD te ontwikkelen. Hoewel de meeste gevallen van CDAD mild tot matig ernstig zijn, is het niet duidelijk waarom sommige gevallen fulminant zijn, wat resulteert in een snelle progressie naar ernstige en fatale ziekte. Bovendien is de overgang van milde ziekte naar fatale infectie onvoorspelbaar. Leeftijd, immuunresponsiviteit, type blootstelling aan antibiotica, antikanker chemotherapie, stamverschillen in toxineproductie, vertragingen in diagnose en behandeling worden verondersteld factoren te zijn die de uitkomst van de infectie beïnvloeden. Factoren die leiden tot het terugvallen van CDAD worden momenteel ook niet goed begrepen; aanhoudende verstoring van het evenwicht van de normale darmbacteriën wordt verdacht als een van de vele mogelijke oorzaken van het terugvallen. Het is bekend dat de sporen van C. diff in de dikke darm achterblijven na succesvolle behandeling van de diarree.
Hoewel veel van deze patiënten in ziekenhuizen en uitgebreide zorginstellingen geen CDAD zullen ontwikkelen, kunnen zij wel bijdragen aan de verspreiding van C. diff sporen in de omgeving. Op elke afdeling waar patiënten met C. diff geïnfecteerd zijn, kan overdracht worden vergemakkelijkt in een proces dat infectieziektespecialisten “actieve ziektedruk” noemen. Bacteriesporen worden voortdurend verspreid door besmette patiënten tussen patiënten of via de omgeving of de handen van gezondheidswerkers.
Dientengevolge kan zich een virtuele “film” van C. diff-sporen ontwikkelen op meerdere oppervlakken in de omgeving van een patiënt, met name in badkamers. Het relatieve niveau van omgevingsbesmetting is dus een andere risicofactor voor infectie. Hoge aantallen gevallen van CDAD hebben de neiging de status quo in stand te houden.
Er zijn momenteel veel tekortkomingen bij het opsporen van CDAD-gevallen en -uitbraken. De infectie kan in de meeste landen niet worden gemeld aan de volksgezondheidsinstanties. Bovendien is de standaardtest voor CDAD, het opsporen van C. diff. toxinen in ontlastingsmonsters, slechts ongeveer 75% (+15%) nauwkeurig. Daarom worden herhalingstests van sterk verdachte gevallen routinematig uitgevoerd. De overgrote meerderheid van de microbiologische laboratoria kweekt het organisme niet en vertrouwt in plaats daarvan alleen op toxinetests. Het kweken van de bacterie uit ontlastingmonsters is nodig om stamtypes en antibioticaresistentie bij C. diff-bacteriën te bepalen, essentiële tests die nodig zijn om uitbraken te beheersen.
Deskundigen zijn het erover eens dat nauwkeurige en consistente rapportage de komende jaren van essentieel belang zal zijn voor de preventie en bestrijding van C. diff. Aangezien de incidentie van zowel ziekenhuis- als gemeenschapsinfecties toeneemt, is er duidelijk behoefte aan actieve en nauwkeurige meldingspraktijken in de VS, Canada en de landen van de Europese Unie. Ohio is momenteel de enige Amerikaanse staat waar verplichte melding van C. diff vereist is, en medische gezondheidswerkers, bestuurders en ambtenaren van de volksgezondheid beschouwen dit als een kritische testcase voor verplichte melding. In Canada houden Manitoba en Quebec actief gevallen bij en zijn verschillende steekproeven gedaan bij deelnemende ziekenhuizen in heel Canada, maar er wordt geen uitgebreid en continu toezicht gehouden. Bij patiënten van 65 jaar en ouder in ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk worden sinds 2004 regelmatig ontlastingmonsters genomen voor isolatie en typering van C. diff. Als gevolg hiervan worden ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk ingedeeld op basis van stam-specifieke analyses, hoewel nog moet worden afgewacht of en hoe dit de publieke perceptie met betrekking tot de kwaliteit van de zorg zal beïnvloeden.
Strategieën voor ziektebestrijding en preventie
Een groter bewustzijn van C. diff zou artsen, ziekenhuisbeheerders en ambtenaren van de volksgezondheid kunnen helpen bij het ontwikkelen van meer effectieve preventieve strategieën om infectie te bestrijden. De ideeën voor ziektebestrijding die tijdens de rondetafeldiscussie naar voren werden gebracht, varieerden van complex (b.v. herstructurering van de ziekenhuisarchitectuur om meer privé-kamers te creëren om de overdracht van infecties te voorkomen) tot elementair (b.v. vaker handen wassen en barrièrevoorzorgsmaatregelen door gezondheidswerkers en patiënten).
In het algemeen zijn de deskundigen het erover eens dat de laatste strategie, waarbij meer aandacht wordt besteed aan persoonlijke hygiëne, de meest praktische methode is om de verspreiding van C. diff-infectie tegen te gaan. Omdat de belangrijkste manier van overdracht via de handen van gezondheidswerkers en patiënten lijkt te verlopen en tussen patiënten onderling via gedeelde faciliteiten, worden grondig handenwassen met water en zeep en consequent gebruik van barrières zoals handschoenen door veel infectieziektedeskundigen beschouwd als de meest effectieve maatregelen voor ziektebestrijding. Snelle isolatie van diarreepatiënten in afwachting van de resultaten van tests op ontlastingstoxinen is nuttig om de verspreiding van het organisme te beperken.
Omdat sporen van C. diff zich kunnen verzamelen op oppervlakken in besmette omgevingen, kan het regelmatig en grondig reinigen van patiëntenkamers met de juiste antibacteriële middelen ook een effectieve tegenmaatregel zijn. In dit verband moet het personeel van ziekenhuizen en uitgebreide zorginstellingen speciale aandacht besteden aan patiëntentoiletten, waar bacteriesporen de neiging hebben zich in de grootste concentraties op te hopen. Voor de beste resultaten bevelen deskundigen het gebruik aan van bleekwater in een verdunning van 1:10 in water om C. diff-sporen in de omgeving te doden.
Omdat CDAD bijna altijd in verband wordt gebracht met voorafgaand gebruik van antibiotica, roepen infectieziektespecialisten op tot strengere voorschrijfrichtlijnen om onnodige en ongeschikte antibioticatherapie te beperken. Beperking van het overmatig gebruik van de meest voorkomende inducers van C. diff (d.w.z. de cefalosporines, clindamycine en meer recentelijk de quinolonen) zou moeten helpen. Nieuw onderzoek naar nieuwe methoden voor de behandeling van CDAD, met inbegrip van meer selectieve antibiotica die minder invloed hebben op de normale darmbacteriën, het gebruik van niet-antibiotica om de door C. difficile geproduceerde toxinen te binden en te neutraliseren, of neutralisatie van toxinen door antilichamen, zou kunnen helpen het stijgende tij van de ziekte in de nabije toekomst te keren. Niet-antibiotische alternatieven zouden de selectieve druk die antibioticaresistentie veroorzaakt moeten verminderen.
Betere en gestandaardiseerde methoden voor het rapporteren en delen van informatie zouden ook het vermogen van clinici om snel en effectief te reageren op toekomstige uitbraken van CDAD kunnen verbeteren. Tijdige actie is vooral belangrijk in het geval van C. diff-infectie vanwege de onvoorspelbare aard van transmissie en ziekteprogressie. De invoering van ruimere meldingsvoorschriften voor ziekenhuizen en instellingen voor langdurige zorg zou één manier zijn om het bewustzijn van CDAD onder medisch personeel en managers van instellingen voor medische en langdurige zorg te vergroten. Strengere meldingsnormen die zowel op de incidentie als de ernst van CDAD-gevallen zijn gericht, zouden het ook gemakkelijker kunnen maken om sterk overdraagbare stammen van C. diff, bekend als “hyperverspreiders”, te identificeren. Hoewel de kosten van verplichte C. diff-surveillance een probleem zullen zijn voor reeds overbelaste gezondheidszorgsystemen, kunnen klinische laboratoria, in samenwerking met staats- en provinciale laboratoria en de volksgezondheidsafdelingen, de nodige medische intelligentie leveren om de dreiging van CDAD onder controle te krijgen.
Volgende gebieden van onderzoek
In toekomstig onderzoek vragen veel clinici en onderzoekers om aandacht voor het toenemende gebruik van fluorochinolone antibiotica die, zoals opgemerkt, kunnen bijdragen aan de resistentie van en selectie voor bepaalde C. diff stammen, zoals in het geval van NAP1/B1. Het uitgebreide gebruik van protonpompremmers (PPI’s), die ook het normale evenwicht van de darmflora verstoren, is een ander doelwit voor verder klinisch onderzoek. PPI’s, die op grote schaal worden gebruikt voor patiënten met maagzweren en andere maag-darmziekten, kunnen C. diff in staat stellen in de maag te overleven en te gedijen door de productie van maagzuur, dat onder normale omstandigheden de microben doodt, stop te zetten. Maar het valt nog te bezien hoe PPI’s precies de intracoloniale gebeurtenissen beïnvloeden die tot ziekte leiden.
Een beter begrip van de virulentie van de stam in C. diff zelf zou ook een belangrijke invloed kunnen hebben op de effectiviteit van preventie- en behandelingsstrategieën. Er is momenteel niet veel bekend over de relatie tussen stamvirulentie, ziekteoverdracht en de ernst van de ziekte, als die er al is. Bovendien, terwijl de ziekteveroorzakende rol van toxines A en B geassocieerd met C. diff is vastgesteld, is aanvullend onderzoek nodig om de rol van een binair toxine bij de mens te beoordelen.
Ten slotte concluderen veel deskundigen dat de incidentie van community-acquired CDAD nauwlettend in de gaten moet worden gehouden, met name die gevallen waarin uitbraken niet worden voorafgegaan door antibiotische therapie. Als, zoals wordt vermoed, deze trend toeneemt, kunnen nieuwe strategieën in het volksgezondheidsbeleid, publieke bewustwording, ziektepreventie en behandeling nodig zijn.
Thomas J. Louie, MD, is van de Universiteit van Calgary, Afdelingen Geneeskunde en Microbiologie en Infectieziekten.