Centrale patroongenerator

Centrale patroongeneratoren kunnen vele functies vervullen bij gewervelde dieren. CPG’s kunnen een rol spelen bij beweging, ademhaling, ritmeopwekking en andere oscillerende functies. De secties hieronder richten zich op specifieke voorbeelden van voortbeweging en ritmegeneratie, twee belangrijke functies van CPG’s.

VoortbewegingEdit

Al in 1911 werd erkend, door de experimenten van Thomas Graham Brown, dat het basispatroon van stappen kan worden geproduceerd door het ruggenmerg zonder de noodzaak van afdalende commando’s uit de cortex.

Het eerste moderne bewijs van de centrale patroongenerator werd geleverd door het zenuwstelsel van de sprinkhaan te isoleren en aan te tonen dat het in isolatie een ritmische output kon produceren die leek op die van de sprinkhaan tijdens de vlucht. Dit werd ontdekt door Wilson in 1961. Sindsdien is er bewijs ontstaan voor de aanwezigheid van centrale patroongeneratoren bij gewervelde dieren, te beginnen met het werk aan de kat in de jaren 1960 door Elzbieta Jankowska in Göteborg, die het eerste bewijs leverde voor een CPG in het ruggenmerg. Dit deel behandelt de rol van de centrale patroongenerator in de voortbeweging voor de lamprei en de mens.

De lamprei is gebruikt als model voor gewervelde CPG’s, omdat, terwijl zijn zenuwstelsel heeft een gewervelde organisatie, het deelt veel positieve kenmerken met ongewervelde dieren. Wanneer het uit de lamprei wordt verwijderd, kan het intacte ruggenmerg dagenlang in vitro overleven. Het heeft ook zeer weinig neuronen en kan gemakkelijk worden gestimuleerd om een fictieve zwembeweging te produceren die wijst op een centrale patroongenerator. Reeds in 1983 stelden Ayers, Carpenter, Currie en Kinch voor dat er een CPG was die verantwoordelijk was voor de meeste golvende bewegingen bij de lamprei, met inbegrip van vooruit en achteruit zwemmen, graven in de modder en kruipen op een vast oppervlak, die weliswaar niet verrassend overeenkwamen met de activiteit in het intacte dier, maar niettemin de basisbewegingsoutput leverden. De verschillende bewegingen bleken te worden gewijzigd door neuromodulatoren, waaronder serotonine in een studie van Harris-Warrick en Cohen in 1985 en tachykinine in een studie van Parker et al. in 1998. Het CPG-model van de lamprei voor voortbeweging is belangrijk geweest voor de studie van CPG’s. Hoewel Sten Grillner beweert dat het locomotorische netwerk gekarakteriseerd is, een bewering die schijnbaar kritiekloos is aanvaard door het veld van het ruggenmerg-locotorische netwerk, ontbreken er in feite vele details en kan Grillner het bewijsmateriaal dat hij gebruikt om zijn beweringen te staven niet leveren (Parker 2006). Een algemeen schema van de CPG van de lamprei wordt nu gebruikt bij de creatie van kunstmatige CPGs. Zo hebben Ijspeert en Kodjabachian het model van Ekeberg voor de lamprei gebruikt om kunstmatige CPG’s te maken en zwembewegingen in een lamprei-achtig substraat te simuleren met behulp van regelaars die gebaseerd zijn op een SGOCE-codering. In wezen zijn dit de eerste stappen in de richting van het gebruik van CPG’s om de voortbeweging in robots te coderen. Het gewervelde model van CPG is ook ontwikkeld met zowel het Hodgkin-Huxley formalisme en zijn varianten als met controlesysteembenaderingen. Zo hebben Yakovenko en collega’s een eenvoudig wiskundig model ontwikkeld dat de door T.G. Brown voorgestelde basisprincipes beschrijft met eenheden van integratie tot drempel die georganiseerd zijn met wederzijds remmende verbindingen. Dit model is voldoende om complexe eigenschappen van gedrag te beschrijven, zoals verschillende regimes van de extensor- en flexor-dominante locomotie waargenomen tijdens elektrische stimulatie van de mesencephalic locomotor region (MLR), MLR-geïnduceerde fictieve locomotie.

De verbindingen tussen de CPGs die elke ledemaat controleren beheren de coördinatie tussen de ledematen en daarmee de gangen in viervoetige en mogelijk ook tweevoetige dieren. Links-rechts coördinatie wordt gemedieerd door commissurale en voor-achter en diagonale coördinatie wordt gemedieerd door lang-projecterende propiospinale interneuronen. Het evenwicht tussen de links-rechts coördinatie (gemedieerd door genetisch geïdentificeerde V0d en V0v neuron klassen) en links-synchronisatie bevorderende commissurale interneuronen (mogelijk gemedieerd door V3 neuronen) bepaalt of stap en draf (afwisselende gangen) of galop en gebonden (synchrone gangen) tot uiting komen. Dit evenwicht verandert met toenemende snelheid, mogelijk als gevolg van modulatie door supraspinale aandrijving van de MLR en gemedieerd door de reticulaire formatie, en veroorzaakt snelheid afhankelijke gang overgangen kenmerkend voor viervoetige dieren. De overgang van stap naar draf komt mogelijk door de sterkere afname van extensie dan flexie fase duur met toenemende locomotorische snelheid en kan gemedieerd worden door dalende diagonale inhibitie via V0d lange propriospinale neuronen, wat leidt tot progressief toenemende overlap tussen de diagonale ledematen tot aan diagonale synchronisatie (draf). Commissurale en lange propriospinale neuronen zijn een waarschijnlijk doelwit van supraspinale en somatosensorische afferente inputs om de coördinatie tussen de ledematen en het lopen aan te passen aan verschillende omgevings- en gedragscondities.

Centrale patroongeneratoren dragen ook bij tot de voortbeweging bij de mens. In 1994, Calancie, et al. beschreven de “eerste goed gedefinieerde voorbeeld van een centrale ritme generator voor het stappen in de volwassen mens.” De proefpersoon was een 37-jarige man die 17 jaar eerder een letsel had opgelopen aan het cervicale ruggenmerg. Na een aanvankelijke totale verlamming onder de nek, kreeg de proefpersoon uiteindelijk weer enige beweging in de armen en vingers en beperkte beweging in de onderste ledematen. Hij was niet voldoende hersteld om zijn eigen gewicht te dragen. Na 17 jaar ontdekte de proefpersoon dat wanneer hij op de rug lag en zijn heupen uitstrekte, zijn onderste ledematen trapsgewijze bewegingen maakten zolang hij bleef liggen. “De bewegingen (i) betroffen het afwisselend buigen en strekken van zijn heupen, knieën en enkels; (ii) waren vloeiend en ritmisch; (iii) waren krachtig genoeg dat de proefpersoon zich al snel ongemakkelijk voelde door overmatige ‘spierspanning’ en een verhoogde lichaamstemperatuur; en (iv) konden niet worden gestopt door vrijwillige inspanning.” Na een uitgebreide studie van de proefpersoon concludeerden de experimentatoren dat “deze gegevens tot op heden het duidelijkste bewijs vormen dat een dergelijk netwerk bij de mens bestaat.” Vier jaar later, in 1998, toonden Dimitrijevic, et al. aan dat de menselijke lumbale patroon genererende netwerken geactiveerd kunnen worden door aandrijving van grote sensorische afferenten van de achterste wortels. Wanneer tonische elektrische stimulatie wordt toegepast op deze vezels in motorisch volledig ruggenmerg gewonde personen (d.w.z. personen bij wie het ruggenmerg functioneel geïsoleerd is van de hersenen) kan ritmische, locomotorische beweging van de onderste ledematen worden opgewekt. Deze metingen werden uitgevoerd in rugligging, waardoor perifere feedback tot een minimum werd beperkt. Latere studies toonden aan dat deze lumbale locomotorische centra een grote variëteit van ritmische bewegingen kunnen vormen door het combineren en verdelen van stereotiepe patronen over de talrijke spieren van de onderste ledematen. Van een CPG-activerende medicamenteuze behandeling, Spinalon genaamd, die centraal werkzaam is bij orale toediening, is ook aangetoond dat zij spinale locomotorische neuronen gedeeltelijk reactiveert bij patiënten met een compleet of motorisch voltooid ruggenmergletsel. Uit een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij vijfenveertig vrijwilligers met chronische AIS A/B-letsels (tussen 3 maanden en 30 jaar posttrauma) die om veiligheidsredenen in rugligging lagen, bleek inderdaad dat Spinalon onder de maximaal getolereerde dosis (MTD was 500/125/50 mg/kg L-DOPA/carbidopa/buspiron) goed werd verdragen. Voorlopig bewijs van werkzaamheid werd ook gevonden met behulp van videotape en elektromyografische opnamen, aangezien doses onder MTD acuut ritmische locomotorische-achtige beenbewegingen konden induceren in groepen met Spinalon, maar niet in die met placebo (maïszetmeel).

Neuromechanische controle van voortbeweging bij zoogdierenEdit

Als de duur van stapcycli en spieractivaties vast zouden liggen, zou het niet mogelijk zijn om de lichaamssnelheid te veranderen en zich aan te passen aan variërend terrein. Er is gesuggereerd dat de locomotorische CPG van zoogdieren bestaat uit een “timer” (mogelijk in de vorm van gekoppelde oscillatoren) die stapcycli van verschillende duur genereert, en een “patroonvormingslaag”, die de activering van motorische pools selecteert en sorteert.Verhoging van de neurale aandrijving van het midbrain locomotorische gebied (MLR) naar de spinale CPG verhoogt de stapcyclus frequentie (de cadans). De duur van de zwaai- en standfase varieert in een vrij vaste verhouding, waarbij de standfase meer verandert dan de zwaaifase.

Sensorische input van de ledematen kan individuele faseduur afkappen of verlengen in een proces dat verwant is aan eindige-toestandscontrole (waarin “als-dan” regels bepalen wanneer toestandsovergangen optreden). Als bijvoorbeeld een voorwaarts zwaaiend ledemaat het einde van de zwaai bereikt in minder tijd dan de huidige, door de CPG gegenereerde duur van de buigfase, zal de sensorische input de CPG-timer ertoe brengen de zwaai te beëindigen en de standfase te beginnen. Bovendien zou de patroonvormingslaag, naarmate de lichaamssnelheid toeneemt, de spieractivatie op niet-lineaire wijze verhogen om een grotere belasting en stuwkracht te bewerkstelligen. Er is gesteld dat in goed voorspelde bewegingen, CPG-gegenereerde faseduren en spierkrachten nauw overeenkomen met die welke vereist zijn door de zich ontwikkelende biomechanische gebeurtenissen, waardoor de vereiste sensorische correcties tot een minimum worden beperkt. De term “neuromechanische afstemming” is bedacht om dit proces te beschrijven

Fig. 1 geeft een vereenvoudigd schema dat deze voorgestelde mechanismen samenvat. Een commando dat de gewenste lichaamssnelheid specificeert, daalt van hogere centra naar de MLR, die de spinale locomotorische CPG aanstuurt. De CPG-timer produceert de juiste cadans en faseduur en de patroonvormingslaag moduleert de motoneuronale uitgangen. De geactiveerde spieren weerstaan rek door hun eigen intrinsieke biomechanische eigenschappen, waardoor een snelle vorm van lengte en snelheid feedback controle ontstaat. Reflexen gemedieerd door het Golgi peesorgaan en andere afferenten zorgen voor extra belastingcompensatie, maar de belangrijkste rol van sensorische input kan zijn om de CPG aan te passen of te overrulen bij de overgang tussen stand en zwaaibeweging.

Zoals beschreven in Neuromodulatie, is de menselijke locomotieve CPG zeer aanpasbaar en kan reageren op sensorische input. Het ontvangt zowel input van de hersenstam als van de omgeving om het netwerk gereguleerd te houden. Nieuwere studies hebben niet alleen de aanwezigheid van de CPG voor de menselijke voortbeweging bevestigd, maar ook de robuustheid en het aanpassingsvermogen ervan. Choi en Bastian toonden bijvoorbeeld aan dat de netwerken die verantwoordelijk zijn voor het menselijk lopen zich op korte en lange tijdschalen kunnen aanpassen. Zij toonden adaptatie aan verschillende looppatronen en verschillende loopcontexten. Ook toonden zij aan dat verschillende motorische patronen zich onafhankelijk kunnen aanpassen. Volwassenen konden zelfs op loopbanden lopen in een verschillende richting voor elk been. Deze studie toonde aan dat onafhankelijke netwerken voorwaarts en achterwaarts lopen controleren en dat netwerken die elk been controleren zich onafhankelijk kunnen aanpassen en getraind kunnen worden om onafhankelijk te lopen. De mens bezit dus ook een centrale patroongenerator voor de voortbeweging die niet alleen in staat is tot ritmische patroongeneratie, maar ook tot opmerkelijke aanpassing en bruikbaarheid in een grote verscheidenheid van situaties.

AdemhalingEdit

Een driefasenmodel is de klassieke opvatting van de respiratoire CPG. De fasen van de respiratoire CPG worden gekarakteriseerd door de ritmische activiteit van: (1) de n. phrenicus tijdens de inademing; (2) de takken van de n. larynx recurrent die de musculus thyroarytenoideus innerveren tijdens de laatste fase van de uitademing; (3) de takken van de n. intercostalis interna die de musculus triangularis sterni innerveren tijdens de tweede fase van de uitademing. De ritmiek van deze zenuwen wordt klassiek gezien als afkomstig van een enkele ritmegenerator. In dit model wordt de fasering geproduceerd door wederzijdse synaptische inhibitie tussen groepen van opeenvolgend actieve interneuronen.

Niettemin is een alternatief model voorgesteld dat door bepaalde experimentele gegevens wordt ondersteund. Volgens dit model wordt het ademhalingsritme gegenereerd door twee gekoppelde anatomisch verschillende ritmegeneratoren, de ene in het pre-Boetzinger complex en de andere in de retrotrapezoide nucleus / parafaciale ademhalingsgroep. Verder onderzoek leverde het bewijs voor de hypothese dat een van de netwerken verantwoordelijk is voor het inspiratieritme en het andere voor het expiratieritme. Daarom zijn inspiratie en expiratie afzonderlijke functies en induceert de ene niet de andere, zoals algemeen wordt aangenomen, maar domineert een van de twee het gedrag door een sneller ritme te genereren.

SlikkenEdit

Slikken omvat de gecoördineerde contractie van meer dan 25 paar spieren in de orofarynx, larynx en slokdarm, die actief zijn tijdens een orofaryngeale fase, gevolgd door de primaire slokdarm peristaltiek. Het slikken is afhankelijk van een CPG in de medulla oblongata, waarbij verschillende hersenstamkernen en twee hoofdgroepen van interneuronen betrokken zijn: een dorsale slikgroep (DSG) in de nucleus tractus solitarii en een ventrale slikgroep (VSG) in de ventrolaterale medulla boven de nucleus ambiguus. Neuronen in de DSG zijn verantwoordelijk voor het genereren van het slikpatroon, terwijl die in de VSG de commando’s verdelen over de verschillende motoneuronale pools. Net als in andere CPGs kan het functioneren van het centrale netwerk worden gemoduleerd door perifere en centrale inputs, zodat het slikpatroon wordt aangepast aan de grootte van de bolus.

In dit netwerk spelen centrale remmende verbindingen een belangrijke rol, die een rostrocaudale remming veroorzaken die parallel loopt met de rostrocaudale anatomie van het slikkanaal. Wanneer de neuronen die de proximale delen van de tractus controleren actief zijn, worden de neuronen die de meer distale delen controleren geremd. Behalve het type verbinding tussen de neuronen dragen waarschijnlijk ook intrinsieke eigenschappen van de neuronen, vooral die van de NTS neuronen, bij tot de vormgeving en timing van het slikpatroon.

De slik CPG is een flexibele CPG. Dit betekent dat ten minste enkele van de slikneuronen multifunctionele neuronen kunnen zijn en behoren tot pools van neuronen die gemeenschappelijk zijn voor verscheidene CPG’s. Eén zo’n CPG is de respiratoire, die in interactie met de slik CPG is waargenomen.

RitmegeneratorenEdit

Centrale patroongeneratoren kunnen ook een rol spelen bij ritmegeneratie voor andere functies in gewervelde dieren. Zo gebruikt het vibrissa-systeem van de rat een onconventionele CPG voor fluisterbewegingen. “Net als andere CPG’s kan de snorhaargenerator werken zonder corticale input of zintuiglijke feedback. Maar in tegenstelling tot andere CPG’s nemen vibrissamotoneuronen actief deel aan de ritmogenese door tonische serotonerge inputs om te zetten in een motorische output die verantwoordelijk is voor de beweging van de vibrissae.” Ademhaling is een andere niet-locomotieve functie van centrale patroongeneratoren. Bijvoorbeeld, larvale amfibieën verwezenlijken gasuitwisseling grotendeels door ritmische ventilatie van de kieuwen. Een studie toonde aan dat longventilatie in de hersenstam van het kikkervisje kan worden gestuurd door een pacemaker-achtig mechanisme, terwijl de respiratoire CPG zich in de volwassen brulkikker aanpast naarmate hij rijper wordt. CPG’s hebben dus een breed scala van functies in het gewervelde dier en zijn op grote schaal aanpasbaar en variabel met leeftijd, omgeving en gedrag.

Mechanisme van ritmische generatoren: post-inhibitory reboundEdit

Ritmiek in CPG’s kan ook het gevolg zijn van tijdsafhankelijke cellulaire eigenschappen zoals adaptatie, vertraagde excitatie, en post-inhibitory rebound (PIR). PIR is een intrinsieke eigenschap die ritmische elektrische activiteit opwekt door het membraan te depolariseren zodra de hyperpolariserende stimulus is verdwenen. “Het kan door verschillende mechanismen worden veroorzaakt, waaronder hyperpolarisatie-geactiveerde kationenstroom (Ih) of deïnactivatie van depolarisatie-geactiveerde inwaartse stromen” Zodra de remming is opgehouden, kan deze periode van PIR worden verklaard als de tijd met verhoogde neuronale prikkelbaarheid. Het is de eigenschap van veel neuronen in het CZS die soms resulteert in actiepotentiaal-“bursts” die onmiddellijk volgen op inhiberende synaptische input. “Hierdoor is gesuggereerd dat PIR kan bijdragen aan het in stand houden van oscillatoire activiteit in neurale netwerken die worden gekenmerkt door onderlinge inhiberende verbindingen, zoals die betrokken zijn bij bewegingsgedrag. Bovendien wordt PIR vaak opgenomen als een element in computationele modellen van neurale netwerken waarin sprake is van wederzijdse remming” Bijvoorbeeld: “PIR in rivierkreeft-strekreceptorneurneuronen wordt veroorzaakt door herstel van adaptatie tijdens het verloop van remmende hyperpolarisatie. Een kenmerk van dat systeem is dat PIR alleen optreedt als de hyperpolarisatie wordt opgelegd tegen een achtergrond van excitatie, in dit geval veroorzaakt door rek. Zij vonden ook dat PIR in de rekreceptor kan worden opgewekt door hyperpolariserende stroompulsen. Dit was een belangrijke bevinding omdat het aantoonde dat PIR een intrinsieke eigenschap is van het postsynaptische neuron, gerelateerd aan de membraanpotentiaalverandering die gepaard gaat met inhibitie, maar onafhankelijk van transmitterreceptoren of presynaptische eigenschappen. Deze laatste conclusie heeft de tand des tijds doorstaan en markeert PIR als een robuuste eigenschap van neuronen van het CZS in een grote verscheidenheid van contexten. “Deze cellulaire eigenschap kan het gemakkelijkst worden gezien in het neurale circuit van de Lamprei. De zwembeweging wordt geproduceerd door het afwisselen van neurale activiteit tussen de linker- en rechterkant van het lichaam, waardoor het heen en weer buigt en oscillerende bewegingen maakt. Terwijl de lamprei naar links buigt, is er een wederzijdse remming aan de rechterkant, waardoor deze zich ontspant als gevolg van hyperpolarisatie. Onmiddellijk na deze hyperpolariserende stimulus gebruiken de interneuronen post-inhibitoire rebound om activiteit in de rechterkant op gang te brengen. Depolarisatie van het membraan doet het samentrekken terwijl wederkerige inhibitie nu wordt toegepast op de linkerzijde.

Functies bij ongewerveldenEdit

Zoals eerder beschreven, kunnen CPG’s ook op verschillende manieren functioneren bij ongewervelde dieren. Bij het weekdier Tritonia moduleert een CPG reflexief terugtrekken, vluchtzwemmen en kruipen. CPG’s worden ook gebruikt bij de vlucht van sprinkhanen en voor ademhalingssystemen bij andere insecten. Centrale patroongeneratoren spelen een brede rol in alle dieren en vertonen een verbazingwekkende variabiliteit en aanpassingsvermogen in bijna alle gevallen.