Cerebrale Malaria: Mechanismen van Hersenletsel en Strategieën voor Verbetering van Neurocognitieve Outcome

De mechanismen van neuraal letsel bij cerebrale malaria zijn slecht begrepen. Hoewel de pathogenese van cerebrale malaria onvolledig begrepen is, kan inzicht daarin aanknopingspunten bieden voor de mechanismen van hersenletsel. Bovendien hebben beschrijvingen van de prognostische factoren voor neurocognitieve sequelae en postmortale studies enig inzicht verschaft. Drie observaties roepen echter de volgende vragen op: 1) hoe kan een grotendeels intravasculaire parasiet zoveel neuronale disfunctie veroorzaken? 2) ondanks het grote aantal parasieten in de hersenen van de meeste patiënten, waarom is coma zo snel omkeerbaar met behandeling en met zeer weinig aantoonbare weefselnecrose? en 3) ondanks een gelijke presentatie, waarom hebben sommige kinderen een slechte neurologische uitkomst, terwijl andere opknappen met nauwelijks stoornissen?

Een fundamenteel probleem bij de beoordeling van cerebrale malaria pathogenese is de relatieve schaarste aan pathologische of fysiologische gegevens van het CZS bij mensen. Omdat invasief onderzoek van hersenweefsel niet veilig is, zijn de beschikbare gegevens grotendeels afkomstig van autopsiestudies. Deze studies hebben echter een beperkte steekproefomvang en kunnen niet ingaan op potentiële verschillen in overlevenden in vergelijking met patiënten die overlijden. Gezien deze beperking zijn de meeste pathogenesestudies uitgevoerd in diermodellen, met name muismodellen met C57BL/6- of CBA-muizen die besmet zijn met P. berghei ANKA. Hoewel zij een schat aan informatie hebben opgeleverd, suggereren belangrijke verschillen in wat bekend is over de pathogenese bij de mens in vergelijking met muizen dat een directe extrapolatie van de bevindingen naar menselijke cerebrale malaria misschien niet op zijn plaats is (19).

Parasietsequestratie in de hersenen

Parasietsequestratie in cerebrale microvasculatuur wordt verondersteld een centrale factor te zijn in de pathogenese en de resulterende pathofysiologische veranderingen in weefsel rond de afgezonderde parasieten, wat kan verklaren waarom een intravasculaire parasiet neurale disfunctie kan veroorzaken en waarom sommige patiënten een slechte uitkomst kunnen hebben. Het is duidelijk dat er andere factoren zijn, want sequestratie wordt ook waargenomen bij patiënten die sterven aan andere complicaties van falciparum malaria (20).

Sequestratie is het gevolg van hechting van pRBC’s aan de endotheliale bekleding (cytoadherentie) met behulp van parasiet-afgeleide eiwitten die blootgesteld zijn aan het erytrocyt oppervlak (21). Een groep parasiet antigenen waaronder Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP-1) mediëren binding aan gastheer receptoren waarvan intercellulaire adhesie molecule-1 (ICAM-1) de belangrijkste is en waarvan de expressie wordt verhoogd in gebieden grenzend aan de afgezonderde parasieten. De massa van de afgezonderde parasieten neemt verder toe wanneer adherente erytrocyten agglutineren met andere pRBC’s, rozetten vormen met niet-geparasiteerde erytrocyten, of gebruik maken van plaatjes-gemedieerde klontering om zich aan elkaar te binden. Sequestratie belemmert de perfusie en kan coma verergeren door hypoxie. Bovendien is het vermogen van pRBC’s om te vervormen en door de microvasculatuur te gaan verminderd (22). Daarom kunnen hypoxie en inadequate weefseldoorbloeding belangrijke pathofysiologische gebeurtenissen zijn. Hoewel een kritieke vermindering van de metabolietentoevoer (zuurstof en glucose) kan optreden, is het bij de meeste kinderen onwaarschijnlijk dat er necrose van het neurale weefsel optreedt, omdat coma met een specifieke antimalariabehandeling snel omkeerbaar is. In aanwezigheid van een verhoogde metabolische vraag, zoals tijdens toevallen en koorts, is het risico van neurale schade echter groter en kan het erger zijn als de patiënt hypoglycemisch is (23) of als de bloedstroom verder wordt belemmerd door intracraniële hypertensie (24).

Cytokinen, chemokinen en excitotoxiciteit

Cytokinen en chemokinen spelen een complexe rol in de pathogenese en hebben zowel beschermende als schadelijke effecten. Parasiet antigenen die vrijkomen bij schizogonie triggeren het vrijkomen van zowel pro- als anti-inflammatoire cytokines. Hoewel het evenwicht tussen deze mediatoren cruciaal is voor de beheersing van de parasiet, is hun rol in de pathogenese van de neuronale schade onduidelijk. TNF, de meest uitvoerig bestudeerde cytokine in cerebrale malaria, verhoogt de expressie van ICAM-1 op het cerebrale vasculaire endotheel, waardoor de cytoadhesie van pRBCs toeneemt. In de buurt van gebieden van sekwestratie is er een verhoogde lokale synthese. De timing hiervan is belangrijk omdat vroeg in de ziekte TNF beschermend kan zijn, maar langdurige hoge niveaus bijdragen tot complicaties (25). TNF is ook betrokken bij het reguleren van synaptische transmissie (sterkte, schaling, en lange termijn potentiëring) (10). Derhalve kunnen cytokine-gemedieerde synaptische veranderingen bijdragen aan het syndroom van cerebrale malaria. Ondanks de prominente rol van TNF in de pathogenese, slaagden pentoxifylline, dat de macrofaag TNF productie vermindert (26,27) en MAb tegen TNF (28) er niet in de mortaliteit te verminderen.

Verschillende andere cytokines en chemokines zijn belangrijk, in het bijzonder interleukine (IL)-1b, IL-6, en IL-10 (29), maar lage niveaus van het chemokine RANTES zijn onafhankelijk geassocieerd met mortaliteit (30). De rol van NO is controversieel. Het verband tussen NO-activiteit en induceerbaar NO-synthase en pathogenese is inconsistent gebleken (31,32). NO is betrokken bij de verdediging van de gastheer, de instandhouding van de vasculaire toestand en de neurotransmissie en wordt beschouwd als een effector voor TNF. Er wordt gesuggereerd dat ontstekingsbevorderende cytokinen induceerbaar NO synthase in hersenendotheelcellen doen toenemen, hetgeen tot een verhoogde NO-productie leidt. NO kan de bloed-hersenbarrière (BBB) passeren, in het hersenweefsel diffunderen en de neurotransmissie verstoren en kan daarom gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de reversibele coma (33).

Andere ontstekingsproducten zoals de metabolieten van de kynureninepathway – kinolinezuur en kynureninezuur – kunnen ook belangrijk zijn bij de pathogenese. Kinolinezuur is een NMDA-receptor agonist en een excitotoxine. Het veroorzaakt aanvallen in diermodellen van hersenziekten, terwijl kynureninezuur een antagonist is en over het algemeen als neuroprotectief wordt beschouwd. Excitatie door kinolinezuur kan bijdragen tot convulsies bij cerebrale malaria. Bij kinderen zijn er gradatie stijgingen in de concentratie van cerebrospinaal vocht (CSF) in de uitkomstgroepen van toenemende ernst (34), hoewel bij volwassenen verhoogde niveaus werden geassocieerd met verminderde nierfunctie (35). Vanwege de rol van NMDA-receptoren bij het moduleren van neurotransmissie en als agonisten, kunnen hoge niveaus van chinolininezuur op lange termijn schadelijke effecten hebben op de cognitieve functie.

Endotheliale beschadiging, apoptose, BBB disfunctie, en intracraniële hypertensie

Cytoadhesie van pRBC’s aan het endotheel initieert een cascade van gebeurtenissen die begint met de transcriptie van genen die betrokken zijn bij ontsteking, cel-naar-cel signalering, en signaaltransductie, die resulteren in endotheliale activering, het vrijkomen van endotheliale micropartikels (EMP’s), en apoptose van gastheercellen (36). Er is wijdverspreide endotheelactivering in vaten die pRBC’s bevatten, en in vergelijking met andere complicaties van falciparummalaria wordt een aanzienlijke toename van circulerende EMP’s gezien bij patiënten in coma (37). Bovendien veroorzaken interacties tussen pRBC’s en bloedplaatjes (die bloedplaatjesmicropartikels produceren) verder letsel aan endotheelcellen door een direct cytotoxisch effect (38). Het herstel van het beschadigde endotheel wordt ook belemmerd doordat er niet voldoende circulerende endotheelprogenitorcellen worden gemobiliseerd (39), en de plasmaniveaus van endotheelregulatoren, angiopoëtine-1 en angiopoëtine-2, zijn veranderd (40).

In muismodellen wordt apoptose eerst waargenomen in endotheelcellen en vervolgens in neuronen en glia (41); de stimulus is contact van pRBC’s met het endotheel (42) (Fig. 1). Er is accumulatie van geactiveerde/effector CD8 lymfocyten. Apoptose kan worden geïnduceerd via een perforine-afhankelijk proces, omdat cerebrale symptomen niet worden gezien bij perforine-deficiënte modellen, maar alleen bij wilde vormen die een hoge toename van perforine-mRNA vertonen (43). Er zijn vier patronen van axonaal letsel beschreven: enkele axonen, diffuse of meer focale parenchymale vlekken en neuronale cellichamen (44), en axonaal letsel gecorreleerd met plasma lactaat en diepte van coma. Axonen bij kinderen lijken gevoeliger te zijn voor beschadiging omdat het mediane CSF microtubule-geassocieerd eiwit tau niveau 3 maal hoger is dan bij volwassenen (45). De verhoogde gevoeligheid voor letsel kan de hogere prevalentie van sequelae bij kinderen verklaren.

Perivasculaire macrofagen rond vaten met parasieten brengen receptoren tot expressie zoals sialoadhesine dat normaal gesproken alleen aanwezig is als er contact is geweest met plasma-eiwitten (46). Hoewel verstoringen op plaatsen van sequestratie neuronen kunnen blootstellen aan plasma-eiwitten, is significante lekkage van plasma-eiwitten in perivasculaire ruimten niet waargenomen (47). Desondanks komt intracraniële hypertensie veel voor bij Afrikaanse kinderen; tot 40% van de kinderen met een diepe coma heeft een zwelling van de hersenen op computertomografie-scans (48). BBB-disfunctie kan bijdragen aan de hypertensie, hoewel een verhoogd cerebraal volume kan worden veroorzaakt door sequestratie en verhoogde cerebrale bloedstroom als gevolg van aanvallen, hyperthermie of anemie.

Intracraniële hypertensie verlaagt de cerebrale perfusiedruk, de toevoer van voedingsstoffen en zuurstof en kan leiden tot globaal ischemisch letsel, herniatie, hersenstamcompressie en de dood (24,49). Ischemisch letsel wordt gezien op acute computertomografie, en het patroon van het letsel is consistent met een kritische verlaging van de perfusiedruk (48). De herstellende scans bij deze patiënten tonen cerebrale atrofie. Veel kinderen met ernstige hypertensie worden ontslagen met spastische quadriplegie en vervolgens met ernstige leerstoornissen (24).

Cerebrale doorbloeding en perfusie

Patiënten met cerebrale malaria hebben een verhoogde cerebrale doorbloeding. Deze toename is waarschijnlijk een adaptieve reactie op een hoge metabolische vraag om de zuurstof- en nutriëntenlevering aan de vereisten aan te passen omdat de jugulaire bol veneuze zuurstofsaturatie binnen normaal blijft (50). Recente studies van het netvlies hebben echter bewijs geleverd voor een verminderde lokale perfusie (51,52). In het oog worden bij de meeste kinderen met cerebrale malaria meerdere discrete gebieden (100-1000 μm) van netvlieswitheid waargenomen. Deze gebieden hebben een verminderde capillaire perfusie op fluoresceïne-angiografie (51), figuur 2. Fysiologisch wordt verminderde lokale perfusie geassocieerd met een abnormale electroretinograaf (52). Als het netvlies gebeurtenissen in de hersenen weerspiegelt, kan een soortgelijke obstructie in de hersenen aanwezig zijn, en coma bij cerebrale malaria kan gedeeltelijk het gevolg zijn van onderperfusie in meerdere maar kleine gebieden van de hersenen. Omdat de aangetaste delen van de hersenen klein zijn, is er bij een vroege behandeling en een snelle opheffing van de obstructie sprake van minimale weefselnecrose en een snel herstel van de perfusie kan het vrijwel volledige herstel van de bruto neurologische functie bij de meerderheid van de patiënten verklaren. Blootstelling aan hypoxie laat echter nog steeds veel kinderen achter met subtiele (bijv. cognitieve) stoornissen. Bij degenen die overlijden of ernstig hersenletsel ontwikkelen, kan de gesekwestreerde massa groter zijn, de obstructie van de bloedstroom niet gemakkelijk worden omgekeerd en het hypoxische en ischemische letsel meer verspreid zijn (53).

Regionale bloedstroom kan ook worden veranderd. In een transcraniële Doppler-studie werden sonografische afwijkingen geassocieerd met lateraliserende tekorten bij zes van de elf kinderen die bij herstel ernstige functionele tekorten ontwikkelden (54), terwijl bij patiënten met ernstige intracraniële hypertensie een lineaire relatie tussen cerebrale perfusiedruk en bloedstroomsnelheid werd waargenomen die suggereerde dat de autoregulatie was verstoord. Bovendien werden sonografische kenmerken die wijzen op progressieve intracraniële hypertensie gezien bij sommigen die later overleden.

Beizures

Plasmodium falciparum is epileptogeen, en het risico op epileptische aanvallen neemt toe met parasitemie (55). Toevallen zijn een veel voorkomend kenmerk van cerebrale malaria bij kinderen; >80% wordt opgenomen met toevallen en toevallen komen bij 60% terug tijdens de opname (56). In andere modellen wordt irreversibele schade aan neuronen beschreven na langdurige aanvalsactiviteit; binnen enkele dagen wordt oedeem waargenomen op MRI (57) maar na verloop van tijd wordt dit vervangen door lokale atrofie en gliosis (58). Er is echter geen consensus over de vraag of aanvallen het hersenletsel veroorzaken of een manifestatie zijn van een hersenletsel (59,60). Hoewel profylactische anti-epileptica bij traumatisch hersenletsel (TBI) onmiddellijke terugkeer van aanvallen voorkwamen, verminderden zij niet het risico van latere epilepsie (61). Evenzo verminderde hoge dosis profylactisch fenobarbital bij kinderen met cerebrale malaria aanzienlijk het aantal recidieven van aanvallen (62) maar verbeterde het cognitieve resultaat niet (63). In deze studie werd profylactisch fenobarbital echter geassocieerd met een verhoogde mortaliteit (door ademhalingsdepressie) en de cognitieve uitkomststudie omvatte slechts de helft van het oorspronkelijke cohort. Het waarschijnlijke scenario is dat hersenbeschadiging wordt veroorzaakt door het schadelijke agens dat de aanval initieert. Langdurige aanvallen kunnen dit letsel verergeren en een vicieuze cirkel van neuraal letsel en meer aanvallen op gang brengen.

Diepte, duur en oorzaak van coma

Er is gesuggereerd dat cerebrale malaria niet één enkel homogeen syndroom is, maar eerder vier verschillende groepen: een verlengde postictale toestand, heimelijke status epilepticus, ernstige metabolische ontregeling, en een primair neurologisch syndroom (64). De vijfde groep kan bestaan uit patiënten met valse cerebrale malaria bij wie coma andere oorzaken heeft en parasitemie incidenteel is (8).

Patiënten met een verlengde postictale toestand hebben coma secundair aan aanvallen, komen binnen 6 uur weer bij bewustzijn, en hebben een goed neurologisch herstel. Hoewel de aanvallen anders zijn dan eenvoudige koortsaanvallen, kunnen dezelfde risicofactoren een rol spelen. Aan de andere kant, bij mensen met een convergerende status epilepticus treedt coma op na langdurige aanvallen. De lichamelijke tekenen van epileptische aanvallen zijn vaak zo minimaal dat ze niet herkend worden. Het niet ontdekken van de toestand kan desastreus zijn omdat deze patiënten hypoxisch en hypercarbisch zijn door hypoventilatie en het risico lopen op aspiratie. Het neurocognitieve resultaat kan afhangen van de duur van de toevallen.

Patiënten met ernstige metabolische stoornissen kunnen enkele uren na reanimatie weer bij bewustzijn komen. Verminderd bewustzijn is een secundair verschijnsel van een ongunstige omgeving. Langdurige perioden van hypoglykemie of acidose kunnen neuronale disfunctie of de dood veroorzaken en het resultaat kan afhangen van de duur van de blootstelling bij de overlevenden.

De dood en neurologische gevolgen kunnen het gevolg zijn van verschillende mechanismen. Bij Gambiaanse kinderen werden neurologische gevolgen geassocieerd met herhaalde toevallen en met diepe en langdurige coma, terwijl de dood werd geassocieerd met hypoglykemie en acidose, wat suggereert dat de meeste vroege sterfgevallen bij cerebrale malaria het gevolg kunnen zijn van een overweldigende metabolische stoornis (65). Een vroege correctie van deze stoornissen kan tijd winnen voor een definitieve behandeling. Recente fase II studies met albumine als reanimatievloeistof hebben deze bewering ondersteund (66) en hebben geleid tot de lopende Fluid Expansion as Supportive Therapy trial voor zeer zieke kinderen in verschillende Afrikaanse ziekenhuizen.

Patiënten met een primair neurologisch syndroom presenteren zich met toevallen vaak zonder ernstige metabole stoornissen en hebben de slechtste neurocognitieve uitkomst. Zij hebben geen ernstige bloedarmoede, en de coma duurt 24-48 uur, lang nadat de aanvallen zijn verdwenen. Intracraniële hypertensie komt vaak voor. Coma kan een primair gevolg zijn van intracraniële sequestratie van malaria parasieten.

Pathogenese van enkele specifieke stoornissen

Cognitieve sequelae.

In een prospectieve studie werd cognitieve stoornis op lange termijn beschreven bij 25% van de kinderen (18). Retrospectieve studies hadden gedocumenteerde percentages van 14-24% (17,67). Risicofactoren voor cognitieve stoornissen waren onder andere hypoglykemie, toevallen, diepte en duur van coma, en hyporeflexie (18,23,67,68). Slechts één studie heeft de immunopathogenese van cognitieve stoornissen onderzocht (29). In deze studie correleerden de serumniveaus van meerdere cytokinen en chemokinen niet met stoornissen 6 maanden na ontslag, maar CSF niveaus van TNF correleerden met werkgeheugen en aandacht, wat suggereert dat verhoogde niveaus van CNS TNF de cognitieve uitkomst op lange termijn negatief beïnvloeden. De schaarste aan literatuur over risicofactoren voor cognitieve stoornissen benadrukt de behoefte aan aanvullende studies op dit gebied.

Spraak- en taalstoornissen.

Cerebrale malaria is een belangrijke oorzaak van verworven taalstoornissen in de tropen; 11,8% van de overlevende kinderen heeft tekorten, vooral in woordenschat, receptieve en expressieve spraak, woordvinding, en fonologie. De meeste stoornissen worden waargenomen bij een subgroep van kinderen van wie sommigen tegelijkertijd stoornissen hebben in het niet-verbale functioneren, het geheugen of de aandacht (69). De pathogenese wordt slecht begrepen; het is onduidelijk of de taalachterstand deel uitmaakt van een algemene beschadiging of dat ernstige malaria beschadiging van specifieke taalcentra veroorzaakt. Studies met functionele beeldvorming kunnen nuttig zijn om de pathogenese af te bakenen.

Epilepsie.

Epilepsie ontwikkelt zich bij ∼10% van de blootgestelde kinderen maanden tot jaren na de blootstelling (16), en de cumulatieve incidentie neemt toe met de tijd (70). Hoewel aanvallen bij cerebrale malaria voorkomen in de context van een koortsige ziekte en veel aanvallen complexe kenmerken hebben, komt epilepsie van de temporale kwab zelden voor; in plaats daarvan worden meestal gegeneraliseerde tonisch-clonische en secundair gegeneraliseerde aanvallen waargenomen (71). De pathogenese van epilepsie wordt slecht begrepen, hoewel het een gevolg kan zijn van focaal hypoxisch/ischemisch letsel in grensgebieden van de cerebrale circulatie (56,72) of globaal ischemisch letsel (48,72).

Recente concepten van epileptogenese veronderstellen dat bij patiënten die blootgesteld zijn aan hersenletsel, zich in de hersenen meerdere gebieden van hyperexciteerbare netwerken kunnen ontwikkelen, elk met verschillende aanvalskansen en onafhankelijke ontladingen. Klinische aanvallen kunnen zich ontwikkelen wanneer deze ontladingen zich samenvoegen en een groter deel van de omliggende normale hersenen omvatten (73). Dit concept is bestudeerd in diermodellen en bij patiënten met hardnekkige epilepsie van de temporale kwab, bij wie er een uitgebreid verlies is van neurale cellen, gliose, axonale uitlopers, en vorming van nieuwe synapsen in de hippocampus. Overlevende neuronen en glia brengen genen tot expressie die coderen voor ionenkanalen en receptoren – veranderingen waarvan gedacht wordt dat ze verantwoordelijk zijn voor de veranderde fysiologische kenmerken van het beschadigde gebied (74). Als dit concept juist is, zou bij cerebrale malaria hypoxisch/ischemisch neuraal letsel in gebieden zonder perfusie het toevallige mechanisme kunnen zijn.

Gedrag en neuropsychiatrische stoornissen.

Bij kinderen omvatten gedragsproblemen onoplettendheid, impulsiviteit en hyperactiviteit, gedragsstoornissen, en een verminderde sociale ontwikkeling. Obsessief, zelfverwondend en destructief gedrag wordt ook waargenomen (17,55) (Richard Idro, persoonlijke observaties). De symptomen ontwikkelen zich 1-4 maanden na de blootstelling en de pathogenese is onduidelijk. Bij volwassenen ontwikkelt het postmalaria neurologisch syndroom (tabel 1) zich nadat de parasieten zijn opgeruimd (75). De pathogenese is ook onduidelijk. Prospectieve studies zijn nodig om deze problemen duidelijk te beschrijven, de pathogenese te onderzoeken, en therapeutische studies te starten.

Samenvattend, cytoadherence en sequestratie van pRBC’s in cerebrale microvasculatuur initiëren lokale endotheelschade en apoptose, ontsteking, BBB disfunctie, hersenzwelling, en intracraniële hypertensie. Sequestratie belemmert de lokale perfusie en kan hypoxisch letsel veroorzaken. De schadelijke insulten en epileptogene parasieten veroorzaken aanvallen die op hun beurt een vicieuze cirkel van hersenletsel en meer aanvallen op gang kunnen brengen. Ernstige stofwisselingsstoornissen kunnen het letsel verergeren. De omvang van het hersenletsel kan afhangen van de oorzaak van de coma, de mate van microvasculaire obstructie en de ontstekingsreactie; de duur van de blootstelling, de aanwezigheid van bijkomende complicaties zoals shock, en de beschikbaarheid en snelheid van interventies. Om het resultaat te verbeteren, kunnen verschillende mechanismen van letsel afzonderlijke interventies vereisen.